Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Nexpram

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono kompletnego zestawu badań przedklinicznych. Decyzję tę podjęto na podstawie wyników porównawczych badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, które wykazały zbliżony profil bezpieczeństwa escytalopramu i cytalopramu. Z tego względu informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wywierają potencjalnie szkodliwy wpływ na serce, włącznie z zastoinową niewydolnością serca. Efekt ten obserwowano po kilkutygodniowej ekspozycji na dawki wywołujące ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że kardiotoksyczność wydaje się być silniej związana z maksymalnymi stężeniami substancji w osoczu niż z całkowitą ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od stężeń występujących podczas stosowania klinicznego. Wartości AUC dla escytalopramu były jedynie 3-4 razy większe od ekspozycji obserwowanej podczas standardowego leczenia u ludzi. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe od ekspozycji klinicznej.³

Mechanizm kardiotoksyczności prawdopodobnie związany jest z silnym wpływem leku na aminy biogenne, co prowadzi do wtórnych efektów hemodynamicznych, takich jak zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienie. Dokładny mechanizm toksycznego działania escytalopramu i cytalopramu na mięsień sercowy u szczurów pozostaje jednak niejasny.⁴

Warto podkreślić, że dotychczasowe doświadczenia kliniczne zarówno z cytalopramem, jak i escytalopramem nie wskazują na istnienie korelacji między kardiotoksycznością obserwowaną w badaniach przedklinicznych a skutkami stosowania tych leków u ludzi.⁵

Fosfolipidoza w badaniach przedklinicznych

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia stężenia fosfolipidów w różnych tkankach, w szczególności w płucach, najądrzach i wątrobie. Zjawisko to, określane jako fosfolipidoza, obserwowano przy ekspozycji na substancję aktywną porównywalnej do ekspozycji u ludzi. Efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu podawania produktu.⁶

Należy zauważyć, że kumulacja fosfolipidów u zwierząt była obserwowana również w przypadku wielu innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁷

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W badaniach toksycznego wpływu escytalopramu na rozwój płodu u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przejściowym opóźnieniem kostnienia. Efekty te wystąpiły przy ekspozycji (wyrażonej jako AUC) przewyższającej poziom ekspozycji obserwowany podczas zastosowania klinicznego. Istotne jest, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania dotyczące okresu około- i pourodzeniowego wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Również w tym przypadku efekt obserwowano przy narażeniu (wyrażonym jako AUC) wyższym od ekspozycji klinicznej.⁹

Wpływ na płodność

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje:

• Zmniejszenie wskaźników płodności
• Redukcję wskaźników ciążowych
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Efekty te obserwowano przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziomy uzyskiwane u ludzi podczas terapii. Należy podkreślić, że brak jest analogicznych danych dla escytalopramu pochodzących z badań na zwierzętach.¹⁰

Interpretacja danych przedklinicznych w kontekście klinicznym

Całościowa analiza dostępnych danych przedklinicznych dla escytalopramu wskazuje, że większość obserwowanych działań toksycznych występowała przy ekspozycji wyraźnie przekraczającej poziomy uzyskiwane podczas standardowej terapii u ludzi. Dodatkowo, doświadczenia kliniczne nie potwierdzają występowania u pacjentów efektów obserwowanych w badaniach przedklinicznych, co sugeruje istnienie różnic międzygatunkowych w odpowiedzi na escytalopram.¹¹