Właściwości farmakodynamiczne leku Neuair Airmaster

Neuair Airmaster należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych. Produkt klasyfikowany jest kodem ATC: R03AK06.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Neuair Airmaster zawiera dwie substancje czynne: salmeterol i flutykazonu propionian, które działają poprzez różne mechanizmy.²

Salmeterol

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych. Charakteryzuje się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Działanie rozszerzające oskrzela utrzymuje się przynajmniej przez 12 godzin, co stanowi znaczącą przewagę nad krótko działającymi β2-agonistami stosowanymi w standardowych dawkach.³

Flutykazonu propionian

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Skutkiem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów oraz częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Istotną zaletą tej substancji jest mniejsza liczba działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przedstawione poniżej badania kliniczne (GOAL i SMART) przeprowadzono przy użyciu leku zawierającego te same substancje czynne (salmeterol i flutykazonu propionian) w identycznych dawkach, jednak były to badania z użyciem wcześniej dopuszczonego produktu, a nie bezpośrednio z Neuair Airmaster.⁵

Badanie GOAL w astmie oskrzelowej

Badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma Control – Uzyskanie optymalnej kontroli choroby) było 12-miesięcznym badaniem klinicznym przeprowadzonym u 3416 dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Głównym celem badania było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności terapii skojarzonej salmeterol + flutykazonu propionian z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (flutykazonu propionian) oraz ocena możliwości osiągnięcia założonych celów terapeutycznych w leczeniu astmy.⁶

Metodyka badania zakładała stopniowe zwiększanie dawek leków (ang. stepped-up) co 12 tygodni, aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub osiągnięcia maksymalnej dopuszczalnej dawki leku. Wyniki badania GOAL wykazały, że u większej liczby pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone (salmeterol + flutykazonu propionian) uzyskano kontrolę astmy w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko kortykosteroidem wziewnym. Co istotne, kontrolę tę osiągnięto przy zastosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu.⁷

Dobra kontrola astmy została osiągnięta szybciej przy stosowaniu terapii skojarzonej niż przy monoterapii kortykosteroidem wziewnym. Czas do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrej kontroli astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni w grupie otrzymującej salmeterol + flutykazonu propionian, natomiast 37 dni w grupie stosującej sam wziewny kortykosteroid.⁸

W przypadku pacjentów z astmą, którzy wcześniej nie przyjmowali steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w grupie leczonej salmeterolem i flutykazonu propionianem w porównaniu do 23 dni w grupie leczonej tylko wziewnym kortykosteroidem.⁹

Objaśnienia: WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian¹⁰

Dobra kontrola astmy (WC): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.¹¹

Pełna kontrola astmy (TC): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.¹²

Wyniki badania GOAL sugerują, że salmeterol z flutykazonu propionian w dawce 50 mikrogramów + 100 mikrogramów stosowany dwa razy na dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, zwłaszcza gdy szybka kontrola astmy jest priorytetem terapeutycznym.¹³

Badanie bezpieczeństwa podwójnej dawki

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji salmeterolu z flutykazonu propionianu dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie.¹⁴

Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki salmeterolu z flutykazonu propionianu przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty w porównaniu do stosowania jednej inhalacji dwa razy na dobę. Zaobserwowano:

• Drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0
• Kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)
• Skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)

Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów była podobna w obu grupach:

• Grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 pacjentów (8%)
• Chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 pacjentów (2%)

Nieznaczne zwiększenie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty powinno być brane pod uwagę, jeśli rozważane jest podwojenie dawki salmeterolu z flutykazonu propionianu u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami wziewnymi.<sup data-drug="Neuair Airmaster" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki salmeterolu z flutykazonu propionianu (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3 %] vs 1 [<1 %], skurcze mięśni: 6 [3 %] vs 1 [15

Badanie SMART

Badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było 28-tygodniowym badaniem prowadzonym w USA oceniającym bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w porównaniu z placebo jako dodatku do standardowej terapii u dorosłych i młodzieży z astmą. Chociaż nie wykazano istotnych różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym (łączna liczba zgonów związanych z układem oddechowym oraz zagrażających życiu zdarzeń związanych z układem oddechowym), badanie wykazało znaczący wzrost liczby zgonów związanych z astmą u pacjentów otrzymujących salmeterol: 13 zgonów wśród 13 176 pacjentów leczonych salmeterolem w porównaniu z 3 zgonami wśród 13 179 pacjentów otrzymujących placebo.¹⁶

Warto podkreślić, że badanie SMART nie zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania wziewnych kortykosteroidów, a tylko 47% uczestników zgłosiło stosowanie wziewnych kortykosteroidów na początku badania.¹⁷

Badania AUSTRI i VESTRI

Przeprowadzono dwa wieloośrodkowe 26-tygodniowe badania w celu porównania bezpieczeństwa i skuteczności stosowania salmeterolu z flutykazonu propionianem w porównaniu do stosowania samego flutykazonu propionianu:

• Badanie AUSTRI – przeprowadzone u dorosłych i młodzieży
• Badanie VESTRI – przeprowadzone u dzieci i młodzieży w wieku 4-11 lat

Do obu badań włączono pacjentów z astmą przewlekłą w stopniu umiarkowanym do ciężkiego, z hospitalizacją związaną z astmą lub zaostrzeniem astmy w poprzednim roku.¹⁸

Głównym celem badań było ustalenie, czy dodanie długo działających agonistów receptora β2-adrenergicznego do terapii wziewnymi kortykosteroidami (salmeterol + flutykazonu propionian) nie różni się od monoterapii wziewnymi kortykosteroidami (flutykazon propionianu) pod względem ryzyka ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja, intubacja dotchawicza i zgon).¹⁹

Drugim celem była ocena, czy terapia skojarzona (salmeterol + flutykazon propionianu) przewyższa monoterapię wziewnymi kortykosteroidami pod względem zapobiegania ciężkim zaostrzeniom astmy, które definiowano jako pogorszenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacja/wizyta na oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania ogólnoustrojowych kortykosteroidów.²⁰

W badaniach wzięło udział łącznie 11 679 pacjentów (AUSTRI) i 6 208 pacjentów (VESTRI). W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa, w obu badaniach uzyskano wynik non-inferiority (terapia skojarzona salmeterol-FP była nie gorsza niż monoterapia FP).²¹

^a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.
^b jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.²²

W obu badaniach osiągnięto również drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności – skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy przy stosowaniu terapii skojarzonej salmeterol + flutykazonu propionian w porównaniu do monoterapii flutykazonu propionianem. Jednak tylko w badaniu AUSTRI wynik ten był istotny statystycznie.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Produkt leczniczy Neuair Airmaster nie jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Opisane poniżej badania kliniczne zostały przeprowadzone z użyciem wcześniej zatwierdzonego produktu, a nie z użyciem produktu Neuair Airmaster.²⁴

Badania kliniczne u dzieci

W badaniu SAM101667 przeprowadzonym u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy wykazano, że zastosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu. Badanie to nie oceniało wpływu terapii na częstość występowania zaostrzeń astmy.²⁵

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 4 do 11 lat (n=257) leczonych salmeterolem i flutykazonu propionianem 50 + 100 mikrogramów lub salmeterolem 50 mikrogramów w skojarzeniu z flutykazonu propionianem 100 mikrogramów (obie terapie podawane dwa razy na dobę) zaobserwowano:

• 14% zwiększenie wartości szczytowego przepływu wydechowego w obu grupach leczenia
• Poprawę wyniku oceny objawów
• Zmniejszenie częstości doraźnego stosowania salbutamolu

Nie stwierdzono różnic między obiema badanymi grupami zarówno w zakresie skuteczności, jak i bezpieczeństwa terapii.²⁶

W kolejnym 12-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 4 do 11 lat (n=203) z przewlekłą astmą i utrzymującymi się objawami mimo stosowania kortykosteroidów wziewnych głównym celem było ocena bezpieczeństwa. Dzieci otrzymywały salmeterol z flutykazonu propionianem (50 + 100 mikrogramów) lub flutykazonu propionian (100 mikrogramów) w monoterapii, w obu przypadkach dwa razy na dobę. Zaobserwowano, że:

• Dwoje dzieci otrzymujących salmeterol z flutykazonu propionianem i 5 dzieci otrzymujących flutykazonu propionian wycofało się z badania z powodu zaostrzenia astmy
• Po 12 tygodniach żadne dziecko z żadnej grupy leczenia nie miało nieprawidłowo niskiego wyniku z 24-godzinnego wydalania kortyzolu z moczem
• Nie było istotnych różnic w profilach bezpieczeństwa między grupami terapeutycznymi

²⁷

Stosowanie w czasie ciąży

Przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii w celu oceny ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (ang. Major Congenital Malformations, MCMs) po wziewnej ekspozycji na FP w monoterapii lub w skojarzeniu z salmeterolem (salmeterol-FP) w pierwszym trymestrze ciąży w porównaniu do wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu. W badaniu tym nie stosowano porównania do placebo.²⁸

W kohorcie astmy 5362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze zdiagnozowano 131 przypadków dużych wrodzonych wad rozwojowych. Spośród wszystkich ciąż, 1612 (30%) było narażonych na FP lub salmeterol-FP, z czego u 42 zdiagnozowano wady wrodzone.²⁹

Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania dużych wrodzonych wad rozwojowych w ciągu 1 roku wynosił:

• 1,1 (95% CI: 0,5-2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP
• 1,2 (95% CI: 0,7-2,0) dla kobiet z ciężką astmą narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP

Nie stwierdzono różnic w ryzyku wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych po narażeniu w pierwszym trymestrze na FP w monoterapii w porównaniu do salmeterolu-FP.³⁰

Bezwzględne ryzyko wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych dla wszystkich stopni ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na FP. Wartość ta jest porównywalna z wynikami badań obejmujących 15 840 ciąż, w czasie których nie stosowano leczenia astmy, zawartymi w bazie danych General Practice Research Database (2,8 przypadków dużych wrodzonych wad rozwojowych na 100 ciąż).³¹