Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ocenie bezpieczeństwa przedklinicznego escytalopramu wykorzystano zarówno badania dedykowane bezpośrednio tej substancji, jak i dane pochodzące z badań cytalopramu, co wynika z podobnego profilu toksykologiczno-kinetycznego i toksykologicznego obu związków obserwowanego w badaniach na szczurach. Z tego względu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych dla escytalopramu, a wszystkie informacje dotyczące cytalopramu można odnosić do escytalopramu w procesie oceny bezpieczeństwa przedklinicznego.¹

Toksyczność sercowa w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych prowadzonych na szczurach, którym podawano escytalopram lub cytalopram przez kilka tygodni w dawkach wywołujących ogólne działanie toksyczne, zaobserwowano szkodliwe działanie na serce, w tym rozwój zastoinowej niewydolności serca. Istotnym czynnikiem w rozwoju kardiotoksyczności wydaje się być maksymalne stężenie produktu w osoczu, a nie ogólna ekspozycja na lek mierzona parametrem AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenie escytalopramu w osoczu, które nie powodowało jeszcze działania toksycznego na serce, było 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych u pacjentów podczas stosowania klinicznego. Jednocześnie wartość AUC escytalopramu w badaniach na szczurach była tylko 3-4-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru (którym jest escytalopram) były 6-7 razy wyższe niż te stwierdzane podczas stosowania klinicznego u ludzi.³

Obserwowane działanie kardiotoksyczne jest prawdopodobnie związane z silnym wpływem escytalopramu na aminy biogenne, będącym zjawiskiem wtórnym do pierwotnego działania farmakologicznego leku. Efekt ten prowadzi do zaburzeń hemodynamicznych, w szczególności do zmniejszenia przepływu w naczyniach wieńcowych i występowania niedokrwienia mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm szkodliwego działania na serce u szczurów nie został w pełni wyjaśniony.⁴

Istotnym jest, że doświadczenia kliniczne z cytalopramem oraz dane z badań klinicznych z escytalopramem wskazują, że opisywane efekty kardiotoksyczne obserwowane w badaniach na szczurach nie wykazują korelacji z działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Fosfolipidoza w badaniach długoterminowych

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach, w szczególności w płucach, najądrzach i wątrobie. Jest to zjawisko określane jako fosfolipidoza. Zmiany w najądrzach i płucach obserwowano przy ekspozycji na lek porównywalnej do tej występującej u ludzi podczas terapii. Warto podkreślić, że efekt ten ustępował po zakończeniu leczenia.⁶

Należy zaznaczyć, że zjawisko kumulacji fosfolipidów (fosfolipidozy) obserwowano u zwierząt również w przypadku stosowania wielu innych kationowych leków amfifilowych. Znaczenie kliniczne tego zjawiska dla człowieka nie zostało jednak jednoznacznie określone.⁷

Toksyczny wpływ na rozwój embrionalny i pourodzeniowy

W badaniach toksycznego wpływu escytalopramu na rozwój embrionalny u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne objawiające się:

• Zmniejszeniem masy ciała płodu
• Przemijającym opóźnieniem kostnienia

Efekty te obserwowano przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od ekspozycji osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu. Co istotne, nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Dodatkowo, badania obejmujące okres przed- i pourodzeniowy wykazały zmniejszoną przeżywalność młodych szczurów w okresie laktacji. Również w tym przypadku efekt ten zaobserwowano przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od tej osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu u ludzi.⁹