Interakcje leku
Midazolam Sandoz 1 mg/ml

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam wchodzi w różnorodne interakcje z innymi lekami oraz substancjami, które mogą istotnie modyfikować jego działanie terapeutyczne oraz profil bezpieczeństwa. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla właściwego stosowania tego leku w praktyce klinicznej i unikania potencjalnie niebezpiecznych powikłań.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Midazolam jest metabolizowany głównie przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450. Substancje, które hamują lub indukują aktywność tych enzymów, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, co bezpośrednio przekłada się na jego działanie terapeutyczne i wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania. Interakcje farmakokinetyczne są szczególnie silnie wyrażone po podaniu doustnym midazolamu w porównaniu z podaniem dożylnym, co wynika z faktu, że enzymy CYP3A4 są obecne w górnym odcinku przewodu pokarmowego.²

Po pozajelitowym podaniu midazolamu zmienia się głównie jego klirens ogólnoustrojowy, podczas gdy po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i biodostępność. W przypadku jednorazowego podania dożylnego wpływ hamowania CYP3A4 na maksymalny efekt kliniczny jest zwykle niewielki, chociaż czas działania leku może ulec wydłużeniu. Długotrwałe podawanie midazolamu w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 może jednak prowadzić do znacznego nasilenia i wydłużenia jego działania.³

W przypadku podania midazolamu doodbytnicznie lub domięśniowo, należy spodziewać się interakcji o nasileniu pośrednim między tym występującym przy podaniu doustnym a dożylnym. Interakcje po podaniu doodbytniczym będą słabsze niż po doustnym ze względu na ominięcie przewodu pokarmowego, natomiast po domięśniowym podaniu midazolamu modulacja CYP3A4 może dać efekt zbliżony do obserwowanego przy podaniu dożylnym.⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania

Zaleca się uważne monitorowanie skutków klinicznych i parametrów życiowych podczas stosowania midazolamu, szczególnie gdy podawany jest on jednocześnie z inhibitorami CYP3A4. Należy pamiętać, że nawet jednorazowe zastosowanie inhibitora może istotnie wpłynąć na parametry farmakokinetyczne midazolamu, powodując silniejsze i dłużej utrzymujące się działanie terapeutyczne.⁵

W przypadku długotrwałego podawania midazolamu w dużych dawkach pacjentom otrzymującym silne inhibitory CYP3A4, szczególnie na oddziałach intensywnej terapii, istnieje ryzyko wystąpienia przedłużonego działania nasennego, wydłużenia okresu wybudzania oraz depresji oddechowej. W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie dawki midazolamu.⁶

W przypadku induktorów CYP3A4 należy uwzględnić, że pełny efekt indukcji enzymatycznej pojawia się zwykle po kilku dniach od rozpoczęcia stosowania induktora i podobnie – utrzymuje się jeszcze przez kilka dni po jego odstawieniu. Podczas krótkotrwałego stosowania induktorów interakcje z midazolamem są zwykle słabiej wyrażone niż przy kilkudniowym podawaniu leku indukującego. Jednak w przypadku silnych induktorów CYP3A4 istotne interakcje mogą wystąpić nawet podczas ich krótkotrwałego stosowania.⁷

Dotychczas nie stwierdzono, aby midazolam wpływał na farmakokinetykę innych leków.⁸

Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A4

Azolowe leki przeciwgrzybicze

• Ketokonazol – zwiększa stężenie midazolamu podanego dożylnie 5-krotnie i wydłuża około trzykrotnie jego okres półtrwania w fazie eliminacji. Podczas jednoczesnego podawania midazolamu i ketokonazolu pacjent powinien znajdować się na oddziale intensywnej opieki medycznej, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne oraz odpowiednie postępowanie w przypadku depresji oddechowej lub przedłużonej sedacji.⁹
• Worykonazol – zwiększa 3-4-krotnie ekspozycję na midazolam podawany dożylnie i około 3-krotnie wydłuża jego okres półtrwania.¹⁰
• Flukonazol i itrakonazol – zwiększają 2-3-krotnie stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu. Itrakonazol wydłuża 2,4-krotnie, a flukonazol 1,5-krotnie okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.¹¹
• Pozakonazol – zwiększa około dwukrotnie stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu.¹²

Należy pamiętać, że po doustnym podaniu midazolamu ekspozycja na lek będzie znacznie większa przy jednoczesnym stosowaniu z wymienionymi lekami przeciwgrzybiczymi, szczególnie w przypadku ketokonazolu, itrakonazolu i worykonazolu.¹³

Antybiotyki makrolidowe

• Erytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu 1,6-2,0 razy i wydłuża jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-1,8-krotnie.¹⁴
• Klarytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu maksymalnie 2,5-krotnie i wydłuża jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-2,0 razy.¹⁵
• Telitromycyna – zwiększa 6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie.¹⁶
• Roksytromycyna – wpływ na farmakokinetykę midazolamu podawanego dożylnie jest prawdopodobnie niewielki, biorąc pod uwagę, że wydłuża okres półtrwania midazolamu podawanego doustnie tylko o około 30%.¹⁷

Inne inhibitory CYP3A4

• Propofol (podawany dożylnie) – zmienia dyspozycję midazolamu podawanego dożylnie, zwiększając 1,6-krotnie wartość AUC i okres półtrwania.¹⁸
• Inhibitory proteazy HIV (sakwinawir i inne) – mogą znacząco zwiększać stężenie midazolamu. Podczas jednoczesnego stosowania midazolamu dożylnie i lopinawiru z rytonawirem, stężenie midazolamu w osoczu zwiększało się 5,4-krotnie, podobnie jak jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.¹⁹
• Inhibitory proteazy HCV (boceprewir i telaprewir) – zmniejszają klirens midazolamu, zwiększając 3,4-krotnie wartość AUC midazolamu podawanego dożylnie i 4-krotnie wydłużając jego okres półtrwania.²⁰
• Antagoniści wapnia:
  • Diltiazem – dawka pojedyncza podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłużała okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%.²¹
  • Werapamil – 3-krotnie zwiększa stężenie midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%.²²
• Atorwastatyna – zwiększa 1,4-krotnie stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu.²³
• Fentanyl – jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w jego obecności wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podawanego dożylnie zwiększały się 1,5-krotnie.²⁴
• Nefazodon – zwiększa stężenie midazolamu podawanego doustnie 4,6-krotnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.²⁵
• Aprepitant – w sposób zależny od dawki zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie – przy dawce 80 mg/dobę 3,3-krotnie i około 2-krotnie wydłuża jego końcowy okres półtrwania.²⁶

Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A4

• Ryfampicyna – podawana w dawce 600 mg/dobę przez 7 dni zmniejsza stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu o około 60% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 50-60%. W przypadku podania doustnego midazolamu, ryfampicyna zmniejsza jego stężenie w osoczu u zdrowych osób aż o 96% i niemal całkowicie znosi działania psychomotoryczne.²⁷
• Tikagrelor – jest słabym induktorem CYP3A, ale tylko w niewielkim stopniu wpływa na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam (-12%) i na 4-hydroksymidazolam (-23%).²⁸
• Karbamazepina i fenytoina – stosowane w dawkach wielokrotnych powodują zmniejszenie stężenia midazolamu podawanego doustnie nawet o 90% i skracają okres półtrwania w fazie eliminacji o 60%.²⁹
• Mitotan i enzalutamid – powodują bardzo silną indukcję CYP3A4, co prowadzi u pacjentów z chorobą nowotworową do znacznego i długotrwałego zmniejszenia stężenia midazolamu. Wartość AUC midazolamu podanego doustnie zmniejsza się odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości.³⁰
• Klobazam i efawirenz – są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Obserwuje się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1′-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, jednak znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane.³¹
• Wermurafenib – moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powoduje zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%).³²

Preparaty roślinne i żywność

• Ziele dziurawca – zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Efekt indukujący CYP3A4 zależy od rodzaju użytego wyciągu z ziela dziurawca.³³
• Kwercetyna (zawarta m.in. w miłorzębie japońskim) i żeń-szeń – mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie.³⁴

Wypieranie z miejsc wiązania z białkami

Kwas walproinowy – może zwiększać stężenie wolnego midazolamu w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest jednak w pełni poznane.³⁵

Farmakodynamiczne interakcje lekowe

Jednoczesne stosowanie midazolamu z innymi lekami o działaniu uspokajająco-nasennym oraz lekami wywołującymi depresję ośrodkowego układu nerwowego (OUN) może prowadzić do nasilenia działania sedacyjnego i depresji oddechowej. Do takich leków należą m.in.:³⁶

• Pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym)
• Leki przeciwpsychotyczne
• Inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne
• Barbiturany
• Propofol
• Ketamina
• Etomidat
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym
• Antagoniści receptora histaminowego H1 starszej generacji
• Leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym³⁷

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych środków znieczulających, co należy uwzględnić podczas znieczulenia ogólnego.³⁸

Interakcje midazolamu z alkoholem

Alkohol może znacząco nasilać działanie sedacyjne midazolamu, dlatego jego spożywanie podczas terapii midazolamem jest przeciwwskazane.³⁹

Mechanizm interakcji pomiędzy alkoholem a midazolamem opiera się na kilku poziomach:

1. Wpływ na metabolizm – alkohol konkuruje z midazolamem o metabolizm przy udziale izoenzymów CYP3A4, co może prowadzić do zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu.
2. Synergistyczne działanie depresyjne na OUN – zarówno midazolam, jak i alkohol działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, co podczas ich jednoczesnego stosowania może prowadzić do znacznego nasilenia sedacji, zaburzeń świadomości, a nawet depresji oddechowej.
3. Nasilenie działania toksycznego – jednoczesne stosowanie alkoholu i midazolamu zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak nadmierna sedacja, zaburzenia koordynacji psychoruchowej, amnezja, utrata przytomności.

Konsekwencje jednoczesnego stosowania midazolamu i alkoholu mogą być szczególnie niebezpieczne i obejmować:

• Głęboką sedację
• Depresję oddechową
• Zaburzenia świadomości
• Utratę przytomności
• Zwiększone ryzyko przedawkowania
• Możliwe zaburzenia sercowo-naczyniowe

Z tego powodu pacjenci przyjmujący midazolam powinni być szczegółowo poinformowani o konieczności całkowitego powstrzymania się od spożywania alkoholu podczas terapii oraz przez okres co najmniej 24 godzin po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Tabela interakcji midazolamu

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje midazolamu z innymi substancjami, oceniając ich znaczenie kliniczne. Poziom ważności interakcji określono jako bardzo wysoki, wysoki, umiarkowany lub niski, biorąc pod uwagę zarówno nasilenie interakcji, jak i potencjalne zagrożenia dla pacjenta. Interakcje o bardzo wysokim i wysokim poziomie ważności wymagają szczególnej uwagi klinicznej, modyfikacji dawkowania lub unikania jednoczesnego stosowania leków.