Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Metformina chlorowodorek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Metcrean XR) charakteryzuje się specyficznymi parametrami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Wchłanianie metforminy

Proces wchłaniania metforminy z tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazuje istotne różnice w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu:²

• Wchłanianie metforminy z preparatu o przedłużonym uwalnianiu jest znacząco opóźnione
• Maksymalne stężenie (Cmax) dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu występuje po około 7 godzinach (Tmax), podczas gdy dla preparatu o natychmiastowym uwalnianiu Tmax wynosi około 2,5 godziny

W warunkach stanu stacjonarnego, parametry farmakokinetyczne metforminy w obu postaciach wykazują pewne podobieństwa:³

• Zarówno Cmax jak i AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) nie wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki
• AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalne z wartością uzyskaną po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów farmakokinetycznych jest podobna dla obu postaci leku.⁴

Wpływ posiłków na parametry farmakokinetyczne

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę metforminy jest obecność pokarmu:⁵

• Podawanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo powoduje zmniejszenie AUC o 30%, bez wpływu na Cmax i Tmax
• Skład posiłków ma znikomy wpływ na średnie wchłanianie metforminy z preparatu o przedłużonym uwalnianiu

Dla tabletek o mocy 1000 mg wpływ posiłku jest bardziej znaczący:⁶

• Podanie tabletek 1000 mg po posiłku zwiększa AUC aż o 77%
• Cmax zwiększa się o 26%
• Tmax wydłuża się nieznacznie, o około 1 godzinę

Parametry farmakokinetyczne dla poszczególnych dawek

Dla dawki 750 mg:⁷

• Po jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg (2 tabletki po 750 mg), średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynosi 1193 ng/ml
• Cmax występuje średnio po około 5 godzinach (zakres: 4-12 godzin)
• Wykazano biorównoważność dawki 1500 mg w postaci tabletek 750 mg z dawką 1500 mg w postaci tabletek 500 mg w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC, zarówno na czczo jak i po posiłku

Dla dawki 1000 mg:⁸

• Po jednorazowym podaniu doustnym metforminy w postaci tabletki 1000 mg po posiłku, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynosi 1214 ng/ml
• Cmax występuje średnio po około 5 godzinach (zakres: 4-10 godzin)
• Wykazano biorównoważność dawki 1000 mg w postaci jednej tabletki z dawką 1000 mg w postaci dwóch tabletek po 500 mg w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC, zarówno na czczo jak i po posiłku

Ważną obserwacją jest brak kumulacji leku po wielokrotnym podawaniu:⁹

• Przy podawaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach do 2000 mg nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie

Dystrybucja metforminy w organizmie

Po wchłonięciu metformina jest dystrybuowana w organizmie w specyficzny sposób:¹⁰

• Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza
• Przenika do erytrocytów, które stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji
• Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie
• Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję w tkankach organizmu

Metabolizm metforminy

Metformina chlorowodorek charakteryzuje się specyficznym metabolizmem:¹¹

• Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej
• U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co wskazuje na brak znaczącego metabolizmu leku w organizmie

Wydalanie metforminy

Proces eliminacji metforminy zachodzi głównie przez nerki:¹²

• Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min
• Eliminacja zachodzi przez dwa mechanizmy nerkowe: przesączanie kłębuszkowe oraz wydzielanie kanalikowe
• Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych metforminy:¹³

• Klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny
• Następuje wydłużenie okresu półtrwania leku
• Konsekwencją jest zwiększenie stężenia metforminy w osoczu

Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone:¹⁴

• Dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające
• Brak wiarygodnych oszacowań ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek
• Dostosowanie dawki należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną i tolerancję leczenia u danego pacjenta