Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Memantin NeuroPharma

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa memantyny dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych efektów farmakologicznych i toksykologicznych substancji czynnej, które mogą mieć znaczenie przy stosowaniu leku u ludzi. Dane te pochodzą z różnorodnych modeli badawczych, zarówno krótko- jak i długoterminowych, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt.¹

Neurotoksyczność i zmiany w układzie nerwowym

W krótkoterminowych badaniach przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że memantyna, podobnie jak inne substancje z grupy antagonistów receptora NMDA, wywoływała charakterystyczne zmiany neurotoksyczne. Zmiany te obejmowały wakuolizację neuronów oraz martwicę określaną jako uszkodzenie typu Olney’a. Ważnym jest podkreślenie, że efekty te występowały wyłącznie po zastosowaniu dawek prowadzących do osiągnięcia bardzo wysokich stężeń maksymalnych leku w surowicy krwi, znacznie przekraczających stężenia terapeutyczne u ludzi.²

Przed wystąpieniem zmian strukturalnych w neuronach obserwowano ataksję oraz inne objawy przedkliniczne, co wskazuje na potencjalną sekwencję zdarzeń neurotoksycznych. Istotne jest, że opisanych zmian o charakterze wakuolizacji i martwicy nie stwierdzono w długoterminowych badaniach prowadzonych zarówno na gryzoniach, jak i zwierzętach niebędących gryzoniami, co sugeruje, że ten rodzaj toksyczności może być zjawiskiem przemijającym lub związanym z ekstremalnie wysokimi dawkami leku.³

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu memantyny psom i gryzoniom odnotowano sporadyczne występowanie zmian w obrębie narządu wzroku. Co istotne, podobnych zmian nie zaobserwowano u małp, które stanowią model badawczy filogenetycznie bliższy człowiekowi.⁴

Należy podkreślić, że dedykowane badania okulistyczne przeprowadzone w ramach badań klinicznych memantyny nie wykazały jakichkolwiek zmian patologicznych w obrębie narządu wzroku u ludzi, co potwierdza brak istotnego klinicznie ryzyka okulistycznego związanego ze stosowaniem leku w dawkach terapeutycznych.⁵

Zmiany w układzie oddechowym

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano charakterystyczne zmiany w płucach polegające na odkładaniu się fosfolipidów w komórkach makrofagów płucnych. Zjawisko to było związane z gromadzeniem memantyny w lizosomach komórkowych. Jest to efekt znany również dla innych substancji czynnych o właściwościach amfifilowych kationów, co wskazuje na niespecyficzny mechanizm tego zjawiska, związany raczej z właściwościami fizykochemicznymi memantyny niż jej specyficznym działaniem farmakologicznym.⁶

Istnieje potencjalny związek między kumulacją memantyny w lizosomach a obserwowaną wakuolizacją w tkance płucnej. Warto jednak podkreślić, że efekt ten występował wyłącznie przy podawaniu gryzoniom bardzo dużych dawek leku, znacznie przekraczających dawki stosowane terapeutycznie u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieustalone, jednak wydaje się ograniczone z uwagi na wysokie dawki, przy których efekt był obserwowany.⁷

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W serii standardowych badań genotoksyczności nie stwierdzono potencjału genotoksycznego memantyny. Badania te obejmowały szereg testów in vitro oraz in vivo, mających na celu ocenę zdolności substancji do wywoływania mutacji genowych oraz aberracji chromosomowych.⁸

Ponadto, badania obejmujące całe życie myszy i szczurów nie wykazały rakotwórczego działania memantyny. Długoterminowa ekspozycja na działanie leku nie zwiększała częstości występowania nowotworów w porównaniu do zwierząt kontrolnych, co sugeruje brak potencjału kancerogennego memantyny.⁹

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej nie stwierdzono działania teratogennego memantyny zarówno u szczurów, jak i królików, nawet przy stosowaniu dawek toksycznych dla organizmów matczynych. Jest to istotna obserwacja wskazująca, że memantyna nie wywołuje wad rozwojowych płodu, nawet w warunkach istotnego obciążenia organizmu matki.¹⁰

Badania nie wykazały również niekorzystnego wpływu memantyny na płodność zwierząt, co sugeruje brak istotnego ryzyka zaburzeń reprodukcyjnych związanych ze stosowaniem substancji.¹¹

U szczurów zaobserwowano jednak zahamowanie wzrostu płodów przy poziomach ekspozycji, które były identyczne lub nieznacznie wyższe od poziomów ekspozycji występujących u ludzi stosujących terapeutyczne dawki leku. Obserwacja ta wskazuje na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem memantyny w czasie ciąży, chociaż efekt ten wystąpił przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej.¹²

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego

Całość danych przedklinicznych wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa memantyny w dawkach terapeutycznych. Większość obserwowanych efektów niepożądanych występowała przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi lub miała charakter niespecyficzny dla memantyny. Obserwacje dotyczące zahamowania wzrostu płodów przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej sugerują potrzebę ostrożności przy stosowaniu leku w czasie ciąży, co powinno być uwzględnione w ocenie stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie pacjentów.¹³