Właściwości farmakokinetyczne leku Lorazepam TZF

Właściwości farmakokinetyczne lorazepamu określają jego zachowanie w organizmie po podaniu doustnym. Szczegółowa charakterystyka obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej oraz jej metabolitów. Poniżej przedstawiono kompleksowy przegląd tych właściwości, ze szczególnym uwzględnieniem parametrów farmakokinetycznych.¹

Wchłanianie

Lorazepam charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Proces ten można opisać następującymi parametrami:²

• Średni okres półtrwania wchłaniania po podaniu dawki 2 mg mieści się w zakresie od 10,8 do 40,4 minuty
• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1-2,5 godziny od przyjęcia leku
• Wartości Cmax różnią się w zależności od dawki i wynoszą 16,9-27,6 ng/ml dla dawki 2 mg oraz 51,3-58 ng/ml dla dawki 4 mg

Warto podkreślić wysoką biodostępność lorazepamu, która po podaniu doustnym dawki 2 mg wynosi 94,1% w porównaniu z podaniem dożylnym.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu lorazepam ulega dystrybucji w organizmie, wykazując następujące właściwości:⁴

• Objętość dystrybucji wynosi około 1,3 L/kg masy ciała
• Wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami, na poziomie 80,4-93,2% (wartości te są wyższe niż dla głównego metabolitu – glukuronidu lorazepamu, który wiąże się w 65-70%)
• Stężenia lorazepamu i jego koniugatów w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) są znacznie niższe niż stężenia w osoczu (średnio poniżej 5% odpowiednich stężeń w osoczu)

Zarówno lorazepam, jak i glukuronid lorazepamu przenikają przez barierę łożyskową i dostają się do krążenia płodowego oraz płynu owodniowego. Substancje te przenikają również w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego – w przypadku lorazepamu oznaczono około 13% maksymalnego stężenia w surowicy matki, a w przypadku glukuronidu około 20%.⁵

Metabolizm

Lorazepam podlega rozległej biotransformacji w organizmie, co charakteryzuje się następującymi cechami:⁶

• Głównym metabolitem lorazepamu jest glukuronid, który na podstawie badań na zwierzętach wykazuje znikome działanie farmakologiczne
• Lorazepam ulega niemal całkowitej biotransformacji
• Po podaniu domięśniowym 4 mg lorazepamu, glukuronid jest wykrywalny już po kilku minutach
• Glukuronid lorazepamu jest wytwarzany z okresem półtrwania wynoszącym około 3,8 godziny
• Stężenie metabolitu stabilizuje się po około 4 godzinach i utrzymuje się przez około 8 godzin

Proces biotransformacji lorazepamu jest istotny dla jego działania klinicznego, gdyż przekształcenie do glukuronidu skutkuje utratą aktywności farmakologicznej związku.⁷

Eliminacja

Eliminacja lorazepamu z organizmu jest procesem złożonym i charakteryzuje się następującymi parametrami:⁸

• Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 12 do 16 godzin
• Dla glukuronidu lorazepamu okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 12,9-16,2 godziny
• Stan stacjonarny jest osiągany po 2-3 dniach przyjmowania dawki 3 mg lorazepamu
• Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 25,3 ng/ml, przy czym obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą (17,1-43,8 ng/ml)

Istotne jest, że lorazepam nie wpływa na własny metabolizm – nie indukuje ani nie hamuje rozkładu, co potwierdza porównanie okresów półtrwania mierzonych po jednorazowym podaniu i w fazie wypłukiwania (14,9 godziny vs 14,2 godziny). Współczynnik kumulacji (stosunek wartości AUC w dniu 8 do wartości AUC w dniu 1) wynosi 1,88.⁹

Charakterystyka wydalania lorazepamu przedstawia się następująco:¹⁰

• Po przyjęciu dawki 2 mg znakowanego izotopowo 14C-lorazepamu, 87,8% radioaktywności wykryto w moczu w ciągu 120 godzin
• W kale w tym samym okresie wykryto 6,6% radioaktywności
• Mniej niż 0,5% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lorazepamu
• Głównym metabolitem w moczu jest glukuronid, który stanowi 74,5% dawki w ciągu 120 godzin

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Noworodki

W pierwszych dniach po urodzeniu okres półtrwania w fazie eliminacji może być 2-4 razy dłuższy niż u matki. Z wyjątkiem tego wczesnego okresu, półtrwanie w końcowej fazie eliminacji nie wykazuje istotnej zależności od wieku.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek parametry farmakokinetyczne lorazepamu kształtują się następująco:¹²

• Wchłanianie, klirens i wydalanie lorazepamu pozostają praktycznie niezmienione
• Występuje istotne opóźnienie eliminacji nieaktywnego farmakodynamicznie glukuronidu lorazepamu
• Wydalanie z żółcią zwiększa się wraz z postępującymi zaburzeniami czynności nerek
• Obserwuje się kumulację glukuronidu lorazepamu

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Klirens lorazepamu nie ulega znaczącym zmianom w przebiegu chorób wątroby, takich jak zapalenie wątroby czy marskość wątroby. Należy jednak pamiętać, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużenia końcowego okresu półtrwania leku.¹³