Mechanizm działania lizynoprylu

Lizynopryl jest należącym do grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) lekiem o kodzie ATC C09AA03, sklasyfikowanym jako lek działający na układ renina-angiotensyna. Mechanizm działania lizynoprylu opiera się na hamowaniu aktywności enzymu konwertującego angiotensynę, który jest peptydylo-dipeptydazą. Enzym ten odpowiada za katalityczne przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II, będącej peptydem o silnym działaniu naczynioskurczowym. Dodatkowo angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Blokada enzymu konwertującego powoduje obniżenie stężenia angiotensyny II w organizmie, co skutkuje zmniejszeniem działania naczynioskurczowego oraz redukcją wydzielania aldosteronu. Ten ostatni efekt może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi.¹

Działanie farmakodynamiczne

Głównym mechanizmem, dzięki któremu lizynopryl obniża ciśnienie krwi, jest hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron. Istotne jest, że lizynopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe również u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. Należy zauważyć, że enzym konwertujący angiotensynę jest identyczny z kininazą II, enzymem odpowiedzialnym za rozpad bradykininy. Bradykinina to peptyd o silnym działaniu rozszerzającym naczynia, a zwiększenie jej stężenia w organizmie może potencjalnie przyczyniać się do efektów terapeutycznych lizynoprylu, choć dokładna rola tego mechanizmu pozostaje wciąż kwestią do wyjaśnienia.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w niewydolności serca

Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i chorobowość u pacjentów z niewydolnością serca został dokładnie zbadany w badaniu klinicznym porównującym efekty stosowania dużych dawek (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) z małymi dawkami (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę). Badanie objęło 3164 pacjentów ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 46 miesięcy dla pacjentów, którzy przeżyli. Wykazano, że stosowanie dużych dawek lizynoprylu, w porównaniu z małymi dawkami, spowodowało istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka:

• 12% redukcji w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny (p = 0,002)
• 8% redukcji ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (p = 0,036)

Zaobserwowano również korzystny trend, choć nie osiągnął on pełnej istotności statystycznej, w przypadku:

• 8% zmniejszenia ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (p = 0,128)
• 10% zmniejszenia ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (p = 0,073)

W analizie post-hoc liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych dużą dawką była o 24% niższa (p = 0,002) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi małą dawkę. Co ważne, korzyści dotyczące objawów były podobne u pacjentów przyjmujących zarówno duże, jak i małe dawki lizynoprylu.³

Profil bezpieczeństwa lizynoprylu był porównywalny w obu grupach dawkowania, zarówno pod względem rodzaju, jak i częstości zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia związane z mechanizmem działania inhibitorów ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze czy zaburzenia czynności nerek, można było skutecznie opanować i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Interesujące jest, że u pacjentów stosujących duże dawki lizynoprylu kaszel (typowe działanie niepożądane inhibitorów ACE) występował rzadziej niż u pacjentów przyjmujących małe dawki.⁴

Skuteczność w ostrym zawale serca

Badanie GISSI-3, przeprowadzone z wykorzystaniem układu czynnikowego 2 x 2, porównywało działanie lizynoprylu oraz triazotanu glicerolu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni w porównaniu do grupy kontrolnej. Badanie objęło 19 394 pacjentów, którzy otrzymywali lek w ciągu 24 godzin od ostrego zawału mięśnia sercowego. Wyniki wykazały, że:

• Lizynopryl powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 11% względem grupy kontrolnej (2p = 0,03)
• W przypadku triazotanu glicerolu zmniejszenie ryzyka nie osiągnęło istotności statystycznej
• Leczenie skojarzone lizynoprylem i triazotanem glicerolu powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 17% względem grupy kontrolnej (2p = 0,02)

Szczególnie istotne korzyści zaobserwowano w podgrupach wysokiego ryzyka:

• U osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat)
• U kobiet

W tych podgrupach pacjentów odnotowano znaczącą korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, obejmującego śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca.^{70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca.”>5}

Długoterminowa obserwacja po 6 miesiącach również wykazała utrzymywanie się korzyści klinicznych w odniesieniu do złożonego punktu końcowego zarówno dla wszystkich pacjentów, jak i dla podgrup wysokiego ryzyka, u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem w skojarzeniu z triazotanem glicerolu przez początkowe 6 tygodni. Te wyniki sugerują, że lizynopryl wywiera działanie profilaktyczne. W kontekście bezpieczeństwa, tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, leczenie lizynoprylem wiązało się ze zwiększoną częstością występowania niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie prowadziło to do proporcjonalnego zwiększenia śmiertelności.⁶

Skuteczność w nefropatii cukrzycowej

Randomizowane, wieloośrodkowe badanie z podwójnie ślepą próbą objęło 335 pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią, manifestującą się mikroalbuminurią. Pacjenci otrzymywali lizynopryl w dawce 10-20 mg na dobę przez 12 miesięcy. Wykazano, że leczenie lizynoprylem prowadziło do:

• Zmniejszenia skurczowego ciśnienia tętniczego o 13 mmHg
• Zmniejszenia rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 10 mmHg
• Zmniejszenia wydalania albumin z moczem o 40%

W porównaniu z antagonistą wapnia, który powodował podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, u pacjentów leczonych lizynoprylem obserwowano znacząco większe zmniejszenie wydalania albumin z moczem. Wskazuje to, że hamowanie ACE przez lizynopryl wywiera dodatkowy, korzystny wpływ na tkankę nerek, niezależny od działania hipotensyjnego.⁷

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania lizynoprylu u pacjentów z cukrzycą jest brak wpływu na kontrolę glikemii. Badania wykazały, że lek nie wywiera znaczącego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c), co jest ważnym parametrem długoterminowej kontroli cukrzycy.⁸

Badania dotyczące leczenia skojarzonego układu renina-angiotensyna

Dwa duże randomizowane badania kliniczne, ONTARGET (Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści klinicznych w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych takich jak:

• Hiperkaliemia – podwyższone stężenie potasu we krwi
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie tętnicze

W związku z podobieństwem w działaniu farmakodynamicznym, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (w tym lizynoprylu) oraz antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredni inhibitor reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo odnotowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Większą częstość objawów niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

Wyniki te podkreślają konieczność zachowania ostrożności przy łączeniu leków działających na układ renina-angiotensyna.¹⁰

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność lizynoprylu została potwierdzona również w populacji pediatrycznej. Badanie kliniczne objęło 115 dzieci w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym. Zastosowano następujący schemat dawkowania:

• Pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg: 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę
• Pacjenci o masie ciała 50 kg lub więcej: 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę

Po dwóch tygodniach leczenia zaobserwowano, że lizynopryl podawany raz na dobę skutecznie obniżał ciśnienie tętnicze podczas najmniejszego stężenia w osoczu w sposób zależny od dawki. Trwałe działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymywało się po podaniu dawek większych niż 1,25 mg.¹¹

Skuteczność lizynoprylu potwierdzono również w fazie odstawienia leku, gdzie zaobserwowano, że ciśnienie rozkurczowe było o około 9 mmHg wyższe u pacjentów, którzy otrzymali placebo, w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu. Istotne jest, że zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było spójne wśród różnych podgrup demograficznych, uwzględniając:

• Wiek
• Skalę Tannera (oceniającą dojrzałość płciową)
• Płeć
• Rasę

To potwierdza szeroką skuteczność lizynoprylu w populacji pediatrycznej niezależnie od czynników demograficznych.¹²