Właściwości farmakokinetyczne
Lirra 0,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Lirra (lewocetyryzyna dichlorowodorek)

Lewocetyryzyna wykazuje farmakokinetykę liniową, niezależną od dawki i czasu, z małą zmiennością osobniczą. Profil farmakokinetyczny lewocetyryzyny jest identyczny jak w przypadku podania cetyryzyny (racematu). W procesach wchłaniania i eliminacji leku nie obserwuje się odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem. Maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest po około 0,9 godziny od podania u osób dorosłych. Stan stacjonarny ustala się po dwóch dniach regularnego przyjmowania leku. Stężenie maksymalne wynosi zwykle 270 ng/ml po podaniu pojedynczej dawki 5 mg oraz 308 ng/ml po wielokrotnym podaniu tej samej dawki. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że stopień wchłaniania leku nie jest zależny od dawki ani od przyjmowania pokarmu, choć jednoczesne spożywanie posiłku może zmniejszyć maksymalne stężenie leku i opóźnić jego wystąpienie.²

Dystrybucja

Lewocetyryzyna w 90% wiąże się z białkami osocza, co jest ważnym parametrem dla leków przeciwhistaminowych. Objętość dystrybucji leku jest stosunkowo niewielka i wynosi 0,4 l/kg masy ciała, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję tkankową. Brak jest jednak szczegółowych danych dotyczących dystrybucji lewocetyryzyny w tkankach ludzkich oraz jej zdolności do przenikania przez barierę krew-mózg. Badania na modelach zwierzęcych (szczury i psy) wykazały, że najwyższe stężenia lewocetyryzyny występują w wątrobie i nerkach, natomiast najniższe w ośrodkowym układzie nerwowym, co może korelować z jej niskim potencjałem wywoływania efektów sedatywnych.³

Metabolizm

Lewocetyryzyna charakteryzuje się niskim stopniem metabolizmu – mniej niż 14% podanej dawki podlega procesom biotransformacji, co minimalizuje ryzyko interakcji międzylekowych związanych z metabolizmem. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O- dealkilację
• Sprzęganie z tauryną

Reakcje dealkilacji przebiegają głównie przy udziale izoenzymu CYP 3A4, natomiast utlenianie pierścienia aromatycznego zachodzi dzięki aktywności wielu, częściowo niezidentyfikowanych izoenzymów cytochromu P450. Warto podkreślić, że lewocetyryzyna nawet w stężeniach znacznie przekraczających stężenia maksymalne po podaniu dawki 5 mg nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na niski stopień metabolizmu oraz brak wpływu na aktywność enzymów metabolizujących, ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami jest minimalne.⁴

Eliminacja

Średni okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny, przy czym u małych dzieci okres ten jest krótszy. U dorosłych pacjentów średni pozorny całkowity klirens leku wynosi 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lewocetyryzyna i jej metabolity wydalane są przede wszystkim przez nerki – z moczem eliminowane jest średnio 85,4% podanej dawki, natomiast z kałem wydalane jest tylko 12,9%. Mechanizm nerkowej eliminacji leku obejmuje zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny wykazuje silną zależność od klirensu kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między kolejnymi dawkami leku w zależności od wartości klirensu kreatyniny. W przypadku schyłkowej niewydolności nerek przebiegającej z bezmoczem, całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony aż o około 80% w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji nerek. Podczas standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy usuwane jest mniej niż 10% przyjętej dawki lewocetyryzyny.<sup data-drug="Lirra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny w zależności od klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80%, w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 6

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci w wieku 6-11 lat, o masie ciała 20-40 kg, którym podano pojedynczą dawkę 5 mg lewocetyryzyny, wykazały istotne różnice w porównaniu z dorosłymi. U dzieci zaobserwowano:

• Około 2-krotnie większe wartości Cmax i AUC niż u dorosłych
• Średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynoszące 450 ng/ml
• Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego średnio po 1,2 godziny
• Klirens całkowity znormalizowany względem masy ciała o 30% większy niż u dorosłych
• Okres półtrwania eliminacji o 24% krótszy niż u dorosłych

Dla populacji pediatrycznej poniżej 6 roku życia przeprowadzono retrospektywną analizę farmakokinetyczną na grupie 323 pacjentów (181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat i 124 dorosłych w wieku 18-55 lat), którzy otrzymywali lewocetyryzynę w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych od 1,25 mg do 30 mg. Wyniki tej analizy wykazały, że u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę osiągane jest stężenie leku w osoczu podobne do stężenia u osób dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg raz na dobę.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u osób w podeszłym wieku są ograniczone. W badaniu z wielokrotnym podaniem doustnym lewocetyryzyny w dawce 30 mg raz na dobę przez 6 dni u dziewięciu pacjentów w wieku 65-74 lat wykazano, że:

• Całkowity klirens leku był o około 33% mniejszy niż u młodszych dorosłych
• Rozkład farmakokinetyczny cetyryzyny (racematu) jest zależny bardziej od czynności nerek niż od wieku per se
• Zależność ta dotyczy również lewocetyryzyny

Ze względu na dominującą rolę wydalania nerkowego w eliminacji lewocetyryzyny, u pacjentów w podeszłym wieku dawkę leku należy dostosować przede wszystkim do czynności nerek, a nie do wieku chronologicznego.⁸

Różnice związane z płcią

W badaniu farmakokinetycznym obejmującym 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet) analizowano potencjalne różnice parametrów farmakokinetycznych związane z płcią. Wykazano, że:

• Okres półtrwania leku był nieznacznie krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 godziny)
• Klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała był porównywalny między płciami:
  • U kobiet: 0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc.
  • U mężczyzn: 0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc.

Obserwowane różnice nie są klinicznie istotne, dlatego u mężczyzn i kobiet z prawidłową czynnością nerek stosuje się takie same dawki dobowe i identyczne odstępy między kolejnymi dawkami.⁹

Różnice rasowe

Nie przeprowadzono dedykowanych badań oceniających wpływ rasy na farmakokinetykę lewocetyryzyny. Biorąc jednak pod uwagę fakt, że lek jest wydalany głównie przez nerki, a nie stwierdzono istotnych, zależnych od rasy różnic w klirensie kreatyniny, nie przewiduje się występowania istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych lewocetyryzyny związanych z rasą. Brak różnic w kinetyce związanych z rasą potwierdzono również dla cetyryzyny (racematu).¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Badania prowadzone na cetyryzynie (racemacie) u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym podawano 10 lub 20 mg cetyryzyny w dawce pojedynczej, wykazały:

• Wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• Zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami

Dane te sugerują konieczność ostrożnego stosowania lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, pomimo jej niskiego stopnia metabolizmu wątrobowego.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wpływ lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie wykazuje korelacji ze stężeniem leku w osoczu. Oznacza to, że efekt przeciwhistaminowy może utrzymywać się nawet przy niższych stężeniach osoczowych leku, co ma istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu częstości dawkowania.¹²