Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, co czyni go przewidywalnym i łatwym w stosowaniu lekiem przeciwpadaczkowym. Jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i wykazującym doskonałe przenikanie przez bariery biologiczne. Jego właściwości farmakokinetyczne cechuje profil liniowy z niewielką zmiennością zarówno wewnątrz- jak i między-osobniczą. Nie występują istotne różnice farmakokinetyczne związane z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Szczególnie ważną cechą lewetyracetamu jest brak zmian klirensu przy wielokrotnym podawaniu, co przekłada się na przewidywalność stężeń podczas długotrwałej terapii. Profil farmakokinetyczny leku jest porównywalny u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką, co ułatwia ekstrapolację danych z badań klinicznych do praktyki medycznej.¹

Z uwagi na całkowite wchłanianie i liniową farmakokinetykę, możliwe jest przewidywanie stężenia lewetyracetamu w osoczu na podstawie podanej dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta właściwość czyni zbędnym rutynowe monitorowanie stężenia leku w osoczu, co stanowi istotną zaletę w codziennej praktyce klinicznej. Stwierdzono również znaczącą korelację między stężeniem leku w ślinie i osoczu (stosunek stężeń waha się od 1 do 1,7 dla tabletek powlekanych i po 4 godzinach po podaniu roztworu doustnego), co potencjalnie umożliwia nieinwazyjne monitorowanie terapii.²

Farmakokinetyka u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z niemal całkowitą biodostępnością sięgającą 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest już po 1,3 godziny od przyjęcia leku. Po pojedynczej dawce 1000 mg typowe Cmax wynosi 31 μg/ml, natomiast przy dawkowaniu 1000 mg dwa razy na dobę, w stanie stacjonarnym Cmax zwiększa się do 43 μg/ml. Stan stacjonarny jest osiągany stosunkowo szybko, już po 2 dniach stosowania leku w schemacie dwa razy na dobę. Co istotne, obecność pokarmu nie wpływa na stopień wchłaniania lewetyracetamu.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie. Ważną cechą leku jest minimalne wiązanie z białkami osocza (poniżej 10%), co dotyczy zarówno samego lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu. Ta właściwość znacząco zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z połączeń z białkami osocza. Niestety, brakuje szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do poszczególnych tkanek u ludzi.<sup data-drug="Levetiracetam NeuroPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. […] Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi, co stanowi jego znaczącą zaletę kliniczną. Główny szlak metaboliczny to enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, obejmująca 24% podanej dawki. W wyniku tego procesu powstaje główny metabolit – ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Proces hydrolizy zachodzi w różnych tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi. Zidentyfikowano także dwa inne, mniej istotne ilościowo metabolity – jeden powstający poprzez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), drugi poprzez otwarcie tego pierścienia (0,9% dawki). Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki.⁵

Istotnym aspektem metabolizmu lewetyracetamu jest brak przemiany enancjomerycznej in vivo, zarówno dla substancji macierzystej, jak i dla jej głównego metabolitu. Lewetyracetam nie jest również substratem ani inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) czy hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lek nie wpływa na glukuronidację kwasu walproinowego in vitro.⁶

W badaniach na ludzkich hepatocytach wykazano, że lewetyracetam nie wpływa lub ma minimalny wpływ na aktywność CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1, powodując jedynie łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz wyniki badań interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Dlatego też, interakcje lewetyracetamu z innymi lekami, jak również interakcje innych substancji z lewetyracetamem, są mało prawdopodobne.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i pozostaje niezmienny bez względu na dawkę, drogę podania czy wielokrotność dawkowania. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała. Główną drogę eliminacji stanowi wydalanie przez nerki – średnio 95% dawki, z czego większość (około 93%) zostaje wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin. Wydalanie z kałem ma marginalne znaczenie, obejmując zaledwie około 0,3% dawki.⁸

W ciągu pierwszych 48 godzin od podania, z moczem wydalane jest 66% dawki w postaci niezmienionego lewetyracetamu oraz 24% dawki w formie jego głównego metabolitu. Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., natomiast klirens głównego metabolitu (ucb L057) jest znacznie wyższy – 4,2 ml/min/kg mc. Lewetyracetam jest wydalany przez nerki głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit, oprócz filtracji kłębuszkowej, podlega również aktywnemu wydzielaniu kanalikowemu. Wartość klirensu lewetyracetamu wykazuje wyraźną korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne przy dostosowywaniu dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁹

Farmakokinetyka w wybranych populacjach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Zmiana ta wynika głównie ze zmniejszonej wydolności nerek charakterystycznej dla tej grupy wiekowej. Fakt ten należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania leku.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹¹

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i bezmoczem obserwuje się znaczne wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu do około 25 godzin między sesjami dializacyjnymi. W trakcie typowej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 51% leku, a okres półtrwania podczas dializy ulega skróceniu do około 3,1 godziny. To wskazuje na dobrą dialozowalność lewetyracetamu i konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów dializowanych.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian klirensu lewetyracetamu. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%. Jednak zmiana ta wynika głównie ze współistniejącej zaburzonej czynności nerek, a nie z bezpośredniego wpływu dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę leku. U tych pacjentów również należy odpowiednio dostosować dawkowanie.¹³

Farmakokinetyka u dzieci

Dzieci w wieku 4-12 lat

U dzieci w wieku od 4 do 12 lat z padaczką, po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg mc.), okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁴

Po podaniu wielokrotnym dawki (20-60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam wykazuje szybkie wchłanianie, z osiągnięciem stężenia maksymalnego w osoczu w czasie od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Obserwuje się proporcjonalną, liniową zależność między dawką a stężeniem maksymalnym oraz polem pod krzywą stężenia. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu 1,1 ml/min/kg mc.¹⁵

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca-4 lat

W grupie dzieci chorych na padaczkę w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml, lewetyracetam również charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że w tej grupie wiekowej okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) w porównaniu z osobami dorosłymi (0,96 ml/min/kg mc.).¹⁶

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej obejmującej pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano istotną korelację między masą ciała a pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz z masą ciała) oraz pozorną objętością dystrybucji. Również wiek pacjenta wpływał na oba te parametry, przy czym efekt ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejszał się z wiekiem, by u dzieci w wieku około 4 lat stracić istotne znaczenie.¹⁷

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano około 20% zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Jest to istotna informacja kliniczna, którą należy uwzględnić przy łączeniu lewetyracetamu z tymi lekami.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne w poszczególnych grupach wiekowych