Właściwości farmakodynamiczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna preparatu Levetiracetam NeuroPharma, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest pochodną pirolidonu, dokładniej S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego, która strukturalnie nie wykazuje powiązań z innymi znanymi substancjami przeciwpadaczkowymi stosowanymi w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nadal pozostaje nie w pełni wyjaśniony, jednakże wyniki badań zarówno in vitro jak i in vivo wskazują, że substancja ta nie wpływa na podstawowe właściwości komórkowe ani nie zaburza prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania in vitro dostarczyły następujących informacji na temat mechanizmu działania lewetyracetamu:

• Wpływa na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach poprzez częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N oraz ograniczanie uwalniania jonów wapnia zmagazynowanych wewnątrz neuronów³
• Częściowo znosi hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny⁴
• Wykazuje specyficzne wiązanie z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), które uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów⁵

Co istotne, zaobserwowano korelację pomiędzy stopniem powinowactwa lewetyracetamu oraz jego analogów do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A prawdopodobnie stanowi kluczowy mechanizm odpowiedzialny za przeciwpadaczkowe działanie tego leku.⁶

Rezultat działania farmakodynamicznego

Lewetyracetam wykazuje szeroki zakres działania przeciwdrgawkowego w różnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno w napadach częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, przy czym sam nie działa drgawkotwórczo. Jego główny metabolit nie wykazuje aktywności przeciwpadaczkowej.⁷

Działanie przeciwdrgawkowe lewetyracetamu zostało potwierdzone u ludzi zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co odzwierciedlają wyniki badań elektroencefalograficznych (EEG) obejmujących rejestrację wyładowań padaczkowych oraz odpowiedzi świetlnonapadowej na przerywane bodźce świetlne. Te obserwacje kliniczne potwierdzają szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu jako leku wspomagającego została potwierdzona w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.⁹

Badania u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych pacjentów oceniano w trzech badaniach klinicznych porównawczych, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach zastosowano dawki dobowe 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Analiza zsumowanych danych wykazała wyraźną zależność skuteczności od dawki:

Powyższe wyniki odnoszą się do okresu stosowania stałych dawek trwającego 12-14 tygodni leczenia.¹⁰

Badania u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej przeprowadzono kilka istotnych badań klinicznych:

Dzieci w wieku 4-16 lat

Skuteczność lewetyracetamu w grupie 198 dzieci w wieku od 4 do 16 lat oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (podawanej w dwóch dawkach podzielonych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych o 50% lub więcej w porównaniu do okresu odniesienia zaobserwowano u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem wobec 19,6% dzieci w grupie placebo. Długoterminowa ocena wykazała całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.¹¹

Niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 116 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, z 5-dniowym okresem leczenia, stosowano lewetyracetam w postaci roztworu doustnego. Schemat dawkowania był zależny od wieku:

• Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka wyjściowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę¹²
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka wyjściowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę¹³

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych. W długoterminowej obserwacji u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.¹⁴

Warto podkreślić, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych oceniano również 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, z czego jedynie 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁵

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii była oceniana w badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych, mającym na celu wykazanie równoważności terapeutycznej (non-inferiority) w porównaniu do karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Do badania kwalifikowano pacjentów z samoistymi napadami częściowymi lub wyłącznie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę, a okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej.¹⁶

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2). U ponad połowy badanych napady całkowicie ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).¹⁷

Warto zaznaczyć, że w badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (dotyczyło to 36 dorosłych pacjentów spośród 69 badanych).¹⁸

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych. U większości badanych rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁹

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem wobec 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższej perspektywie czasowej, całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych obserwowano u 28,6% pacjentów przez okres co najmniej 6 miesięcy oraz u 21,0% pacjentów przez okres roku lub dłużej.²⁰

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badana populacja obejmowała dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną i napadami PGTC w przebiegu różnych zespołów klinicznych (młodzieńczej padaczki mioklonicznej, młodzieńczej padaczki z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczki z napadami nieświadomości oraz padaczki z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²¹

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg masy ciała/dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej zaobserwowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem wobec 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W obserwacji długoterminowej całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych przez okres co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 47,4% pacjentów, a przez okres roku lub dłużej u 31,5% pacjentów.²²