Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Wyniki badań przedklinicznych przeprowadzonych dla lewetyracetamu wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa substancji. Konwencjonalne badania farmakologiczne oceniające bezpieczeństwo, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka.¹

Wpływ na wątrobę w badaniach na gryzoniach

W badaniach przedklinicznych u gryzoni, przy ekspozycji porównywalnej do osiąganej u ludzi, zaobserwowano pewne działania niepożądane, które nie były obserwowane w badaniach klinicznych, lecz mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy odnotowano zmiany w wątrobie o charakterze adaptacyjnym, obejmujące:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania wpływu na płodność i reprodukcję u szczurów nie wykazały działań niepożądanych zarówno u samców, jak i samic, nawet przy zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg m.c./dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Obserwacje te dotyczyły zarówno pokolenia F1, jak i ich rodziców.³

Toksyczność rozwojowa

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego na szczurach

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg m.c./dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce (3600 mg/kg m.c./dobę) zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian i nieprawidłowości szkieletowych. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych.⁴

Dawka, przy której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL) wynosiła:⁵

• 3600 mg/kg m.c./dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²)
• 1200 mg/kg m.c./dobę dla płodów

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg m.c./dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg m.c./dobę) wywoływała znaczącą toksyczność u ciężarnych samic i prowadziła do zmniejszenia masy ciała płodów. Zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i układu szkieletowego.⁶

W przypadku królików wartości NOAEL były znacznie niższe niż u szczurów i wynosiły:⁷

• <200 mg/kg m.c./dobę dla samic
• 200 mg/kg m.c./dobę dla płodów (równoważne MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Rozwój około- i poporodowy

Badania dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg m.c./dobę. Nawet przy najwyższej badanej dawce (1800 mg/kg m.c./dobę) nie zaobserwowano negatywnego wpływu na samice F0 ani na przeżywalność, wzrost i rozwój potomstwa F1 do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Wartość NOAEL wynosiła ≥1800 mg/kg m.c./dobę, co stanowi 6-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁸

Badania na noworodkach i młodych zwierzętach

Przeprowadzono również badania na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów, stosując dawki lewetyracetamu do 1800 mg/kg m.c./dobę (odpowiadające 6-17-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m²). W tych badaniach nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych oceniających rozwój i dojrzewanie.⁹

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych