Właściwości farmakodynamiczne leku Lamegom

Lamegom zawierający 25 mg agomelatyny jest lekiem przeciwdepresyjnym o unikalnym mechanizmie działania. Należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22.¹

Mechanizm działania

Agomelatyna działa poprzez podwójny mechanizm farmakologiczny: jest agonistą receptorów melatonergicznych (MT1 i MT2) oraz antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazały, że substancja ta nie wpływa na wychwyt monoamin i nie wykazuje powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych.²

Istotnym elementem działania agomelatyny jest jej zdolność do przywracania rytmu okołodobowego w modelach zwierzęcych z zaburzonym rytmem okołodobowym. Substancja zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej, nie wpływając przy tym na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.³

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano, że agomelatyna wykazuje działanie przeciwdepresyjne w różnych modelach zwierzęcych depresji, takich jak wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres. Dodatkowo substancja ta wykazywała skuteczność w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego oraz w modelach związanych ze stresem i lękiem.⁴

U ludzi agomelatyna wykazuje specyficzne właściwości chronobiologiczne, powodując pozytywne przesunięcie faz, przyspieszenie fazy snu, spadek temperatury ciała oraz zapoczątkowanie wydzielania melatoniny.⁵

Wpływ na sen i funkcje poznawcze

Lamegom w dawce 25 mg nie wpływa negatywnie na czuwanie w ciągu dnia ani na pamięć u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją agomelatyna wydłuża sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia.⁶

Agomelatyna w dawce 25 mg skraca zarówno czas potrzebny do zaśnięcia, jak i czas do zmniejszenia częstości akcji serca. Już od pierwszego tygodnia leczenia, według oceny pacjentów, znacznie poprawia się jakość snu i czas zasypiania, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.⁷

Wpływ na funkcje seksualne

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwdepresyjnych, agomelatyna wykazuje korzystny profil w odniesieniu do funkcji seksualnych. W specjalistycznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u pacjentów zdrowiejących z depresji, zaobserwowano liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniejszej liczby zaburzeń funkcji seksualnych u pacjentów stosujących agomelatynę w porównaniu do leczonych wenlafaksyną, co oceniano za pomocą skali Sex Effects Scale (SEXFX), w szczególności w zakresie osiągania podniecenia i orgazmu.⁸

Zbiorcza analiza badań wykorzystująca skalę Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) potwierdziła, że stosowanie agomelatyny nie wiąże się z występowaniem zaburzeń funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała prawidłowe funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną.⁹

Wpływ na parametry kardiologiczne

W badaniach klinicznych Lamegom wykazywał neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi, co jest istotną zaletą w porównaniu do niektórych innych leków przeciwdepresyjnych.¹⁰

Potencjał uzależniający

Ważną kwestią w kontekście bezpieczeństwa farmakoterapii jest potencjał uzależniający leku. Przeprowadzone badania u zdrowych ochotników, z wykorzystaniem specyficznej wizualnej skali analogowej oraz 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI), wykazały, że Lamegom nie ma potencjału uzależniającego.¹¹

Brak objawów odstawienia

W badaniu zaprojektowanym do oceny objawów odstawienia z wykorzystaniem listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie powodowało zespołu odstawienia.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w leczeniu dużych epizodów depresyjnych zostały obszernie zbadane w programie klinicznym, obejmującym 7 900 pacjentów.¹³

Krótkoterminowa skuteczność

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i/lub zwiększaną dawką, mających na celu ocenę krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych. Po zakończeniu leczenia (trwającego ponad 6 lub 8 tygodni) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z 10 krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań.¹⁴

Głównym punktem końcowym w tych badaniach była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 (Hamilton Depression Rating Scale) w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, w których zastosowano paroksetynę lub fluoksetynę jako aktywne kontrole w celu potwierdzenia czułości badania, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Należy zaznaczyć, że agomelatyna nie była bezpośrednio porównywana z tymi substancjami, gdyż zostały one dodane wyłącznie w celu zapewnienia czułości badań.¹⁵

W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków ze względu na brak możliwości wykazania różnic między aktywnymi kontrolami (paroksetyną lub fluoksetyną) a placebo. Należy podkreślić, że w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej agomelatyny ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet w przypadku nieodpowiedniej odpowiedzi na leczenie.¹⁶

Skuteczność w ciężkiej depresji

Agomelatyna wykazywała skuteczność także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny niż dla placebo.¹⁷

Porównanie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi

W badaniach porównawczych z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, wykazano większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) agomelatyny w stosunku do leków z grup SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) i SNRI (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny). Badania te przeprowadzono w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, a do porównania wykorzystano sertralinę, escytalopram, fluoksetynę, wenlafaksynę i duloksetynę. Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.¹⁸

Długoterminowa skuteczność i zapobieganie nawrotom

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej zostało potwierdzone w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci, którzy pozytywnie odpowiedzieli na leczenie agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę w metodzie otwartej próby przez 8/10 tygodni, zostali następnie losowo przydzieleni na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę (25-50 mg raz na dobę) albo do grupy otrzymującej placebo.¹⁹

Wyniki wykazały statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo w zakresie głównego punktu końcowego, jakim było zapobieganie nawrotom depresji, mierzone czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% w grupie agomelatyny i 47% w grupie placebo, co jednoznacznie wskazuje na skuteczność leku w długoterminowej terapii.²⁰

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność agomelatyny została specjalnie zbadana w populacji osób starszych z depresją. W 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D, co było głównym punktem końcowym. Analiza odsetka osób reagujących na leczenie również wykazała przewagę agomelatyny.²¹

Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę) nie zaobserwowano poprawy. Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.²²

Zmiany leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę

Przeprowadzono specjalne 3-tygodniowe kontrolowane badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, u których leczenie paroksetyną (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyną (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Podczas zmiany dotychczasowego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę obserwowano objawy odstawienia. Występowały one zarówno po nagłym przerwaniu dotychczasowej terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki.²³

Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Badanie wykazało, że odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku). Wartości te wynosiły odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego agomelatynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych.²⁵