Wprowadzenie do farmakokinetyki lakozamidu

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Lacosamide Neuraxpharm (dostępnym w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg w postaci tabletek powlekanych), obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu. Dokładna analiza tych procesów pozwala na optymalizację schematów dawkowania oraz zrozumienie potencjalnych różnic w odpowiedzi na leczenie u poszczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Lakozamid charakteryzuje się doskonałymi właściwościami w zakresie wchłaniania po podaniu doustnym. Jest szybko i całkowicie absorbowany z przewodu pokarmowego, osiągając biodostępność w postaci tabletek na poziomie w przybliżeniu 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) niezmienionego lakozamidu jest osiągane stosunkowo szybko, w czasie od 0,5 do 4 godzin po podaniu doustnym. Istotną cechą produktu jest fakt, że zarówno tabletki powlekane, jak i syrop doustny lakozamidu są biorównoważne, co daje możliwość zamiany postaci leku bez konieczności modyfikacji dawkowania. Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania lakozamidu, co eliminuje konieczność uwzględniania pory posiłków przy jego stosowaniu.²

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu lakozamid ulega dystrybucji w organizmie z objętością dystrybucji wynoszącą w przybliżeniu 0,6 l/kg. Ta stosunkowo niewielka wartość wskazuje, że lek nie ulega ekstensywnej dystrybucji do tkanek obwodowych. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza – mniej niż 15%, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem z wiązań białkowych oraz zmniejsza prawdopodobieństwo wahań stężenia wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji leku.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu stanowi istotny element jego farmakokinetyki, choć nie został w pełni scharakteryzowany. Z podanej dawki 95% jest wydalane z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Znaczącą część stanowi niezmieniony lakozamid (około 40% dawki), co wskazuje na umiarkowany metabolizm pierwszego przejścia, a także metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30% dawki). Dodatkowo w moczu wykrywana jest frakcja polarna, prawdopodobnie będąca pochodnymi seryny, która stanowi około 20% związków, choć w osoczu jest obecna w nieznacznych ilościach (0-2%) i tylko u niektórych pacjentów. Ponadto, w moczu wykrywane są niewielkie ilości innych metabolitów (0,5-2%).⁴

Enzymy metabolizujące

Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie lakozamidu uczestniczą enzymy układu cytochromu P450, a konkretnie CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, które mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego. Jednakże badania in vivo nie pozwoliły na jednoznaczne określenie, który izoenzym odgrywa dominującą rolę w tym procesie. Co istotne, nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Dowodzi to względnie niewielkiego znaczenia polimorfizmu genetycznego CYP2C19 dla farmakokinetyki lakozamidu. Potwierdzeniem tego wniosku są wyniki badania interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19), które nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu.⁵

Główny metabolit, O-desmetylowy lakozamidu, stanowi w osoczu około 15% stężenia związku macierzystego. Istotne jest, że nie wykazuje on znanego działania farmakologicznego, co minimalizuje ryzyko wystąpienia efektów niepożądanych związanych z jego kumulacją.⁶

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu przede wszystkim drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po podaniu lakozamidu znakowanego radioizotopem około 95% radioaktywności jest wykrywane w moczu, a mniej niż 0,5% w kale, co potwierdza dominującą rolę wydalania nerkowego w procesie eliminacji leku.⁷

Parametry farmakokinetyczne eliminacji

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) lakozamidu wynosi w przybliżeniu 13 godzin, co pozwala na stosowanie leku dwa razy na dobę. Farmakokinetyka lakozamidu jest liniowa, tj. proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, co ułatwia przewidywanie stężeń leku po modyfikacji dawkowania. Dodatkowo charakteryzuje się małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą, co przekłada się na stabilny profil stężeń u pacjentów. Przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach, ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co oznacza, że stężenia leku w stanie równowagi są około dwukrotnie wyższe niż po podaniu pojedynczej dawki.⁸

Istotną informacją z praktycznego punktu widzenia jest fakt, że stężenie lakozamidu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest porównywalne ze stężeniem osiąganym po zastosowaniu doustnej dawki 100 mg dwa razy na dobę. Umożliwia to szybkie osiągnięcie terapeutycznych stężeń leku w przypadku konieczności szybkiego rozpoczęcia terapii.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne lakozamidu wykazały, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenie leku w osoczu. Oznacza to, że nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka lakozamidu ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) dla lakozamidu zwiększa się o około:

• 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy

w porównaniu do zdrowych ochotników.¹¹

Co istotne, wartość Cmax pozostaje niezmieniona niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek. Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – 4-godzinna hemodializa zmniejsza wartość AUC lakozamidu o około 50%. Z tego powodu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy, aby utrzymać odpowiednie stężenia terapeutyczne.¹²

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkukrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu jest podwyższone i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie obserwacji. Mimo że nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu, nie ma pewności czy jego zwiększona ekspozycja u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu, z wartością AUC wyższą o około 50% w porównaniu do osób zdrowych. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że samo zmniejszenie klirensu pozanerkowego u tych pacjentów odpowiada za około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu.¹⁴

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności w tej grupie chorych.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano istotne zmiany w ekspozycji na lakozamid w porównaniu do młodych osób dorosłych:

• Wartości AUC były wyższe o około 30% u starszych mężczyzn i 50% u starszych kobiet
• Po znormalizowaniu uwzględniającym masę ciała różnice wynosiły odpowiednio 26% i 23%
• Zaobserwowano większą zmienność ekspozycji w tej grupie wiekowej

^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji.”>16}

U pacjentów w podeszłym wieku klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Z tego powodu zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszanie dawki wyłącznie ze względu na wiek, chyba że występują jednocześnie zaburzenia czynności nerek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji, wykorzystującej dane ze stężeń w osoczu uzyskane z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań. Łącznie analizowano dane od 1655 pacjentów – zarówno osób dorosłych, jak i dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat. Trzy z tych badań przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno w populacji mieszanej. Zakres stosowanej dawki lakozamidu w tych badaniach wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała/dobę podawane dwa razy na dobę, nie więcej niż 600 mg/dobę.¹⁸

Powyższa tabela przedstawia typowe wartości klirensu osoczowego lakozamidu w zależności od masy ciała pacjenta. Jak widać, klirens osoczowy rośnie wraz ze wzrostem masy ciała, osiągając u dorosłych pacjentów (o masie ciała 70 kg) wartość 1,74 l/h.¹⁹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS) i pacjentów z napadami częściowymi, co oznacza, że rodzaj napadów padaczkowych nie wpływa istotnie na farmakokinetykę leku.²⁰