Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lakozamidu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lakozamidu obejmują szerokie spektrum badań, które pozwalają na ocenę potencjalnego ryzyka związanego z użyciem tego leku u ludzi. Istotnym aspektem tych badań jest fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były podobne lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Przeprowadzone badania farmakologiczne bezpieczeństwa lakozamidu podawanego dożylnie u znieczulonych psów wykazały istotne zmiany w parametrach kardiologicznych. Zaobserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS w zapisie elektrokardiograficznym. Dodatkowo odnotowano spadek ciśnienia tętniczego krwi, który najprawdopodobniej był spowodowany hamowaniem czynności serca. Te przejściowe zmiany pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce stosowanej w warunkach klinicznych.²

W badaniach z zastosowaniem wyższych dawek, w zakresie 15-60 mg/kg masy ciała, u znieczulonych psów oraz małp Cynomolgus obserwowano bardziej zaawansowane zaburzenia przewodzenia sercowego, w tym zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach oceniających toksyczność po wielokrotnym podaniu lakozamidu u szczurów zaobserwowano zmiany w wątrobie, które były niewielkie i odwracalne. Efekty te występowały po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż podczas ekspozycji klinicznej. Zidentyfikowane zmiany obejmowały:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższone stężenia enzymów wątrobowych w surowicy
• Wzrost stężenia cholesterolu całkowitego
• Wzrost stężenia triglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie.⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Badania oceniające potencjalny toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzono na gryzoniach i królikach. W żadnym z tych badań nie zaobserwowano działania teratogennego leku. Jednak u szczurów odnotowano następujące efekty:

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększoną liczbę zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Powyższe efekty wystąpiły po dawkach, które były toksyczne dla samicy. Istotnym jest fakt, że narażenie układowe w tych badaniach było podobne do spodziewanego po ekspozycji klinicznej. Ze względu na niemożność zbadania wyższej ekspozycji u zwierząt z powodu toksyczności dla samic, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁵

Dodatkowo, badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikały przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet w ciąży.⁶

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono również badania oceniające bezpieczeństwo lakozamidu u młodych szczurów i psów. Generalnie, rodzaje toksyczności obserwowane u młodych osobników nie różniły się od tych, które stwierdzono u zwierząt dorosłych. U młodych szczurów głównym obserwowanym efektem było zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym podobnym do spodziewanego po narażeniu klinicznym.⁷

U młodych psów zaobserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Co istotne, objawy te pojawiały się przy narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas narażenia klinicznego, co sugeruje większą wrażliwość młodych osobników na neurologiczne działania lakozamidu.⁸