Właściwości farmakokinetyczne
Klacid 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Klarytromycyna, dostępna na rynku m.in. jako Klacid, jest antybiotykiem makrolidowym, którego farmakokinetyka została dokładnie zbadana zarówno u zwierząt, jak i ludzi. Poniższa charakterystyka przedstawia szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku w różnych aspektach i populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Klarytromycyna charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Jej biodostępność biologiczna wynosi około 50%. W badaniach nie stwierdzono istotnej kumulacji leku w organizmie lub była ona minimalna. Ciekawą obserwacją jest fakt, że spożycie pokarmu bezpośrednio przed przyjęciem leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%, jednak ze względu na zalecane dawkowanie ma to niewielkie znaczenie kliniczne. Z tego powodu klarytromycynę można podawać zarówno z jedzeniem, jak i na czczo, bez istotnego wpływu na skuteczność terapeutyczną.²

Dystrybucja w tkankach i płynach ustrojowych

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie od 0,45 do 4,5 μg/ml. Przy wyższych stężeniach (45,0 μg/ml) odsetek związanego z białkami antybiotyku zmniejsza się do 41%, co sugeruje wysycenie wszystkich miejsc wiązania leku. Należy jednak podkreślić, że takie stężenia są znacznie wyższe od stężeń terapeutycznych uzyskiwanych w praktyce klinicznej.³

Przenikanie do tkanek

Klarytromycyna wykazuje doskonałą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Badania na zwierzętach udowodniły, że stężenie leku we wszystkich tkankach, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, jest kilkakrotnie wyższe niż stężenie we krwi. Najwyższe stężenia obserwowano w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.⁴

Dane kliniczne, choć ograniczone do niewielkiej liczby pacjentów, potwierdzają dobrą penetrację klarytromycyny oraz jej metabolitu 14-OH-klarytromycyny do tkanek i płynów ustrojowych. Warto odnotować, że lek słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego – u pacjentów z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy stężenie klarytromycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie 1-2% stężenia występującego w surowicy.⁵

Jak widać z powyższej tabeli, stężenie klarytromycyny w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy, co ma istotne znaczenie dla skuteczności terapeutycznej, szczególnie w zakażeniach zlokalizowanych w tkankach.⁶

Metabolizm

Klarytromycyna podlega metabolizmowi wątrobowemu. Głównym metabolitem leku jest aktywny farmakologicznie 14-OH-klarytromycyna. W badaniach wykazano, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki klarytromycyny nie prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny. Jednocześnie obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania zarówno związku macierzystego, jak i metabolitu.⁷

Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny, w połączeniu z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji, wskazują na nieliniowy przebieg metabolizmu leku, który jest szczególnie wyraźny po podaniu dużych dawek.⁸

Eliminacja

Klarytromycyna i jej metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z kałem. Badania wykazały, że po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg klarytromycyny, z moczem wydalane jest 37,9% podanej dawki, a z kałem 40,2%. W przypadku podania wyższej dawki 1,2 g, z moczem wydalane jest 46% dawki, a z kałem 29,1%.⁹

Parametry farmakokinetyczne przy różnych dawkach

Dawka 250 mg dwa razy na dobę

U zdrowych osób po podaniu doustnym klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu (Cmax) wynosi około 1 μg/ml, a stężenie 14-OH-klarytromycyny 0,6 μg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystego i czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin.¹⁰

Dawka 500 mg dwa razy na dobę

Przy dawkowaniu 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym osiągane jest po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 μg/ml, a 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 μg/ml. W tym schemacie dawkowania okres półtrwania klarytromycyny wynosił 4,5-4,8 godzin, a 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Przeprowadzono badanie porównujące grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby, którym podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku w obydwu grupach.¹²

Interesującą obserwacją było to, że stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby. To zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było jednak częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Z badania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek.¹³

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniach porównano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, w tym:

• Zwiększenie stężenia w osoczu
• Wydłużenie okresu półtrwania
• Zwiększenie wartości Cmax i Cmin
• Zwiększenie AUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu
• Zmniejszenie wartości Kelim (stałej eliminacji)
• Zmniejszenie wydalania z moczem

Co istotne, różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność nerek, tym bardziej istotna była różnica w parametrach farmakokinetycznych.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania porównujące bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym mężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. U osób w podeszłym wieku zaobserwowano:

• Wyższe stężenia leku i jego metabolitu w osoczu
• Wolniejsze wydalanie leku

Nie stwierdzono jednak różnic między grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Wyniki badań sugerują, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny u osób starszych zależą od czynności nerek, a nie bezpośrednio od wieku.¹⁵

Farmakokinetyka w specyficznych sytuacjach klinicznych

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzin w dawce 500 mg, były podobne do stwierdzonych u zdrowych osób. Należy jednak zauważyć, że w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium konieczne jest stosowanie większych dawek klarytromycyny, co prowadzi do znacznie wyższych stężeń leku w osoczu.¹⁶

U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram i 2 gramy klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 μg/ml oraz 5-10 μg/ml. Obserwowano także wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zwykle stosowanych dawek u zdrowych osób. Te podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.¹⁷

Skojarzone leczenie z omeprazolem

Przeprowadzono badania farmakokinetyki klarytromycyny podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę, zaobserwowano następujące parametry w stanie stacjonarnym:

• Średnia wartość Cmax: około 3,8 μg/ml
• Średnia wartość Cmin: około 1,8 μg/ml
• Wartość AUC0-8: 22,9 μg·h/ml
• Wartość Tmax: 2,1 godziny
• Okres półtrwania: 5,3 godziny

Podanie klarytromycyny w skojarzeniu z omeprazolem wpłynęło na parametry farmakokinetyczne obu leków. Obserwowano 89% zwiększenie wartości AUC0-24 omeprazolu oraz 34% wydłużenie okresu półtrwania omeprazolu w porównaniu do podawania samego omeprazolu.¹⁸

Jednocześnie stwierdzono zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny. Wartości Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.¹⁹

Szczególnie interesującą obserwacją jest zwiększenie stężenia klarytromycyny w tkankach żołądka przy terapii skojarzonej. W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę. Sześć godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka było około 2-krotnie większe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem, niż w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.²⁰