Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klacid 500 mg

Przedkliniczne badania toksyczności klarytromycyny wykazały, że dawka śmiertelna (LD50) przekracza 5 g/kg masy ciała przy podaniu doustnym u myszy i szczurów. W badaniach podostrych i przewlekłych tolerancja leku różniła się między gatunkami: naczelne tolerowały dawki do 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni i 35 mg/kg mc./dobę przez miesiąc bez działań niepożądanych, szczury tolerowały dawki do 75 mg/kg mc./dobę przez miesiąc, a psy wykazywały większą wrażliwość, tolerując dawki do 50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni. Przy bardzo wysokich dawkach (400 mg/kg mc./dobę) u małp odnotowano zgony (2/10) oraz żółte zabarwienie kału, a u psów i małp zmętnienie i obrzęk rogówki. Głównym narządem docelowym toksyczności była wątroba, z podwyższeniem enzymów wątrobowych (ALP, ALT, AST, γ-GT, LDH), które zazwyczaj normalizowały się po odstawieniu leku. Dodatkowo obserwowano sporadyczne zmiany patologiczne w żołądku, grasicy, układzie limfatycznym i nerkach oraz objawy takie jak wymioty, osłabienie, ślinotok i odwodnienie.

Pobierz ChPL PDF Klacid – Tabletki powlekane – 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klarytromycyny

Toksyczność ostra
Toksyczność podłużna i przewlekła
Hepatotoksyczność
Wpływ na rozrodczość i teratogenność
Mutagenność
Kolejne rozdziały

Wskazania

Substancja czynna

klarytromycyna

Kategoria leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klarytromycyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny obejmowały szereg eksperymentów na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, uwzględniając toksyczność ostrą, podostrą i przewlekłą, a także badania teratogenności, płodności i mutagenności.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 5 g/kg masy ciała drogą doustną (sondą do żołądka), zanotowano zgon tylko jednego szczura, natomiast żadna z myszy nie padła. Wyniki te wskazują, że średnia dawka śmiertelna klarytromycyny przekracza 5 g/kg masy ciała, co stanowi najwyższą możliwą do podania doustnie dawkę leku.²

Toksyczność podłużna i przewlekła

Szeroko zakrojone badania toksyczności podostrej i przewlekłej wykazały zróżnicowaną wrażliwość gatunkową na klarytromycynę:³

U naczelnych (małp) nie obserwowano działań niepożądanych związanych z klarytromycyną przy dawkach 100 mg/kg masy ciała na dobę podawanych przez 14 dni lub 35 mg/kg masy ciała na dobę przez miesiąc.⁴
U szczurów nie zaobserwowano negatywnych skutków przy dawkach 75 mg/kg masy ciała na dobę podawanych przez miesiąc, 35 mg/kg masy ciała na dobę przez 3 miesiące oraz 8 mg/kg masy ciała na dobę przez pół roku.⁵
Psy wykazywały większą wrażliwość na klarytromycynę, jednak tolerowały dawki 50 mg/kg masy ciała na dobę przez 14 dni, 10 mg/kg masy ciała na dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg masy ciała na dobę przez 6 miesięcy bez wystąpienia objawów niepożądanych.⁶

Przy podawaniu dawek toksycznych u zwierząt obserwowano następujące objawy: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie oraz nadmierną aktywność. W badaniach z zastosowaniem bardzo wysokich dawek (400 mg/kg masy ciała na dobę) przeprowadzonych na małpach przez 28 dni, 2 z 10 zwierząt padły w 8. dniu eksperymentu. U niektórych małp, które przeżyły, sporadycznie obserwowano żółto przebarwiony kał.⁷

Hepatotoksyczność

Głównym narządem narażonym na uszkodzenia po podaniu dawek toksycznych u wszystkich badanych gatunków zwierząt była wątroba. Efektem toksycznego działania klarytromycyny na wątrobę było podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych: fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, γ-glutamylotransferazy i/lub dehydrogenazy mleczanowej. Co istotne, po zaprzestaniu podawania leku zazwyczaj następowała normalizacja tych parametrów.⁸

W różnych badaniach odnotowano także rzadko występujące zmiany patologiczne w żołądku, grasicy i innych tkankach układu limfatycznego oraz nerkach. U psów, po podaniu dawek zbliżonych do leczniczych, występowało zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Przy bardzo wysokich dawkach (400 mg/kg masy ciała na dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.⁹

Wpływ na rozrodczość i teratogenność

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności wykazały, że klarytromycyna w dawkach 150-160 mg/kg masy ciała na dobę nie wpływa na cykl rujowy, płodność, poród oraz liczbę i żywotność potomstwa.¹⁰

Nie stwierdzono działania teratogennego klarytromycyny w badaniach przeprowadzonych na:¹¹

szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana doustnie)
szczurach szczepu Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana doustnie i dożylnie)
białych królikach nowozelandzkich
małpach z rodziny makakowatych

Jedynie w dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przy zastosowaniu podobnych dawek i warunków eksperymentu, zaobserwowano niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmutowanych genów w badanej populacji.¹²

W dwóch badaniach na myszach uzyskano zróżnicowany wynik dotyczący częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Dawki zastosowane w tych badaniach przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie uznano za wynik działania toksycznego klarytromycyny na organizm matki i płód, a nie za efekt teratogenny.¹³

U małp otrzymujących klarytromycynę w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), podawanej od 20. dnia ciąży, obserwowano wczesne poronienia. Efekt ten przypisano toksycznemu działaniu wysokich dawek leku na organizm matki. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹⁴

W odrębnym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg masy ciała na dobę (dawka około 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego. Badania na szczurach samcach długotrwale narażonych na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg masy ciała na dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazały czynnościowego zmniejszenia płodności.¹⁵

Mutagenność

Badania mutagenności z wykorzystaniem testu Amesa nie wykazały potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Natomiast stężenie leku wynoszące 50 μg wykazywało działanie toksyczne wobec wszystkich badanych szczepów bakteryjnych.¹⁶

Gatunek zwierzęcia	Schemat dawkowania	Obserwacje
Małpy (naczelne)	100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni 35 mg/kg mc./dobę przez 1 miesiąc 400 mg/kg mc./dobę przez 28 dni	Brak działań niepożądanych przy dawkach 100 mg/kg i 35 mg/kg Przy dawce 400 mg/kg: zgon 2 z 10 małp (8. dzień), żółto zabarwiony kał
Szczury	75 mg/kg mc./dobę przez 1 miesiąc 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące 8 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy	Brak obserwowanych działań niepożądanych przy wszystkich dawkach
Psy	50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni 10 mg/kg mc./dobę przez 1-3 miesiące 4 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy	Brak działań niepożądanych przy wszystkich dawkach Zaczerwienienie spojówek i łzawienie przy dawkach zbliżonych do leczniczych Zmętnienie/obrzęk rogówki przy bardzo wysokich dawkach
Myszy i szczury (toksyczność ostra)	5 g/kg mc. (jednorazowo)	Zgon 1 szczura, wszystkie myszy przeżyły

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klacid 500 mg