Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Karbicombi

Produkt leczniczy Karbicombi zawiera dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetylu oraz hydrochlorotiazyd. W ocenie właściwości farmakokinetycznych tego preparatu złożonego istotną informacją jest fakt, że skojarzone podawanie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę żadnej z tych substancji czynnych.¹

Wchłanianie i dystrybucja składników produktu Karbicombi

Kandesartan cyleksetylu – wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu, który jest prolekiem, następuje jego przekształcenie do postaci biologicznie czynnej – kandesartanu. Całkowita biodostępność kandesartanu cyleksetylu podanego w postaci roztworu doustnego wynosi około 40%. Tabletki charakteryzują się nieco niższą biodostępnością względną, wynoszącą około 34% w porównaniu z roztworem doustnym, przy czym obserwuje się bardzo małą zmienność osobniczą tego parametru.²

Po przyjęciu tabletki maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki kandesartanu jest liniowy wzrost stężenia w surowicy wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych zależnych od płci pacjenta. Przyjmowanie leku podczas posiłku nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC).³

Kandesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg masy ciała.⁴

Hydrochlorotiazyd – wchłanianie i dystrybucja

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Jego bezwzględna biodostępność wynosi około 70%. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zwiększa wchłanianie hydrochlorotiazydu o około 15%. Warto zauważyć, że u pacjentów z niewydolnością serca i znacznymi obrzękami biodostępność hydrochlorotiazydu może być zmniejszona.⁵

Stopień wiązania hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 60%, a pozorna objętość dystrybucji tej substancji to około 0,8 l/kg masy ciała.⁶

Metabolizm i wydalanie

Kandesartan cyleksetylu – metabolizm i wydalanie

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej zarówno z moczem, jak i z żółcią. Tylko niewielka część substancji podlega metabolizmowi w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450. Dostępne badania interakcji lekowych nie wskazują na wpływ kandesartanu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro nie przewiduje się występowania interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁷

Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji kandesartanu wynosi około 9 godzin. Wielokrotne podawanie kandesartanu nie prowadzi do jego kumulacji w organizmie. Okres półtrwania kandesartanu pozostaje niezmieniony (około 9 godzin) również w przypadku podawania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Co istotne, stosowanie leku złożonego nie powoduje dodatkowej kumulacji kandesartanu w organizmie w porównaniu do monoterapii.⁸

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, z czego klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem ¹⁴C, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieczynnych metabolitów. W kale wykrywa się natomiast 56% dawki w postaci kandesartanu oraz 10% w postaci nieczynnego metabolitu.⁹

Hydrochlorotiazyd – metabolizm i wydalanie

Hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym i jest wydalany prawie wyłącznie w postaci niezmienionej. Eliminacja zachodzi poprzez filtrację kłębuszkową oraz czynne wydzielanie kanalikowe. Okres półtrwania (t_½) hydrochlorotiazydu w fazie eliminacji wynosi około 8 godzin. W ciągu 48 godzin od przyjęcia doustnej dawki leku około 70% tej dawki wydala się z moczem. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu nie zmienia się (pozostaje na poziomie około 8 godzin) przy podawaniu go w skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Podobnie jak w przypadku kandesartanu, nie dochodzi do dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podaniu preparatu skojarzonego w porównaniu do monoterapii.¹⁰

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Kandesartan cyleksetylu w grupach specjalnych

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kandesartanu. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są zwiększone odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu do młodych pacjentów. Pomimo tych różnic, skuteczność terapeutyczna mierzona stopniem obniżenia ciśnienia tętniczego oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych są podobne u pacjentów młodszych i w podeszłym wieku otrzymujących określoną dawkę produktu leczniczego Karbicombi.¹¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany farmakokinetyki kandesartanu, których nasilenie jest zależne od stopnia niewydolności. W przypadku niewydolności nerek w stopniu lekkim lub umiarkowanym, wielokrotne podawanie kandesartanu prowadzi do zwiększenia maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) i pola pod krzywą (AUC) odpowiednio o około 50% i 70%, bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany wartości Cmax i AUC są większe i wynoszą odpowiednio około 50% i 110%. Ponadto, u tych pacjentów obserwuje się w przybliżeniu dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji.¹²

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby również obserwuje się zmiany farmakokinetyki kandesartanu. W dwóch badaniach obejmujących osoby z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby odnotowano średnie zwiększenie pola pod krzywą (AUC) kandesartanu o około 20% w jednym badaniu, a w drugim o 80%. Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki kandesartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Hydrochlorotiazyd w grupach specjalnych

W przypadku hydrochlorotiazydu, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji, co jest zależne od nasilenia niewydolności nerek.¹⁴