Właściwości farmakodynamiczne
Karbicombi 16 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Karbicombi

Karbicombi należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne (kod ATC: C09DA06). Produkt stanowi połączenie kandesartanu cyleksetylu oraz hydrochlorotiazydu, działających synergistycznie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie do postaci czynnej – kandesartanu. Substancja ta działa jako selektywny antagonista receptora angiotensyny II, wiążąc się wybiórczo z receptorami AT1. Charakteryzuje się silnym powinowactwem do receptora oraz powolnym odblokowywaniem tego połączenia, nie wykazując przy tym aktywności agonistycznej.²

Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Ten hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron ma istotne znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).³

Istotne jest, że kandesartan nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny (ACE) ani na inne układy enzymatyczne, które mają znaczenie w przypadku stosowania inhibitorów ACE. Dzięki temu lek nie nasila działania bradykininy i substancji P, co prawdopodobnie tłumaczy mniejszą częstość występowania kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan cyleksetylu z inhibitorami ACE częstość kaszlu była wyraźnie niższa u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu.⁴

Działanie antagonistyczne kandesartanu na receptory AT1 wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu krwi, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu.⁵

Hydrochlorotiazyd stanowi drugi aktywny składnik preparatu. Substancja ta hamuje aktywną resorpcję zwrotną sodu, głównie w dystalnych kanalikach nerkowych, i zwiększa wydalanie sodu, chlorków oraz wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki zwiększa się w sposób zależny od dawki, z równoczesnym zwiększeniem wchłaniania zwrotnego wapnia. Hydrochlorotiazyd powoduje zmniejszenie objętości osocza i płynu pozakomórkowego oraz zmniejszenie pojemności minutowej serca i obniżenie ciśnienia tętniczego. W trakcie długotrwałego leczenia do obniżenia ciśnienia tętniczego przyczynia się zmniejszenie oporu obwodowego.⁶

Synergistyczne działanie składników

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym produkt leczniczy Karbicombi wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca.⁷

Nie odnotowano przypadków ciężkiego lub znacznego obniżenia ciśnienia po zażyciu pierwszej dawki ani efektu „z odbicia” po przerwaniu leczenia. Po podaniu pojedynczej dawki Karbicombi działanie przeciwnadciśnieniowe leku rozpoczyna się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas długotrwałego leczenia pełne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje zwykle w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas kontynuacji terapii.⁸

Stosowanie produktu Karbicombi raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, z niewielką różnicą pomiędzy działaniem maksymalnym i minimalnym (tuż przed przyjęciem kolejnej dawki) w okresie pomiędzy kolejnymi podaniami.⁹

Skuteczność kliniczna preparatu Karbicombi

Wyniki kluczowych badań klinicznych

Badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby wykazało, że Karbicombi w dawce 16 mg + 12,5 mg raz na dobę powodował obniżenie ciśnienia tętniczego w istotnie większym stopniu i uzyskanie wyrównania ciśnienia tętniczego u istotnie większej liczby pacjentów niż stosowanie skojarzenia losartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 50 mg/12,5 mg podawanego raz na dobę.¹⁰

W randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym w szczególności kaszlu, była mniejsza w trakcie leczenia Karbicombi niż w trakcie leczenia lekami skojarzonymi inhibitorów ACE i hydrochlorotiazydu.¹¹

W dwóch badaniach klinicznych (randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupami równoległymi) obejmujących 275 i 1524 pacjentów przyjmujących Karbicombi w dawkach odpowiednio 32 mg/12,5 mg i 32 mg/25 mg odnotowano obniżenie ciśnienia tętniczego odpowiednio o 22/15 mmHg i 21/14 mmHg. Obniżenie ciśnienia było znacząco większe niż w przypadku stosowania odpowiednich monoterapii.¹²

W randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z grupą równoległą obejmującym 1975 pacjentów, których ciśnienie tętnicze nie było optymalnie kontrolowane za pomocą kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, dodanie 12,5 mg lub 25 mg hydrochlorotiazydu spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Karbicombi w dawce 32 mg/25 mg był znacząco bardziej skuteczny niż w dawce 32 mg/12,5 mg, a całkowite średnie obniżenie ciśnienia krwi wynosiło odpowiednio 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.¹³

Karbicombi wykazuje podobną skuteczność u wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku i rasy.¹⁴

Dodatkowe istotne badania kliniczne

W badaniu klinicznym „Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”, w którym uczestniczyło 4937 pacjentów w wieku podeszłym (70-89 lat, w tym 21% pacjentów w wieku 80 lat i starszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych przez okres średnio 3,7 roku, badano wpływ kandesartanu cyleksetylu stosowanego raz na dobę w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo, a w razie potrzeby również inne leki obniżające ciśnienie.¹⁵

W grupie pacjentów otrzymujących kandesartan uzyskano obniżenie ciśnienia tętniczego ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupami pod względem występowania podstawowego punktu końcowego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób krążenia, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem pacjenta). W grupie pacjentów zażywających kandesartan odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 osobolat, natomiast w grupie kontrolnej – 30,0 zdarzenia na 1000 osobolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p=0,19).¹⁶

W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych wykazano, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób krążenia i zgonu z ich powodu.¹⁷

Badania oceniające bezpieczeństwo stosowania

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Przeprowadzono dwa istotne badania w tym zakresie:

• W badaniu pierwszym uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z odpowiednimi grupami kontrolnymi. Wykazano, że duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Zaobserwowano wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.¹⁸
• W drugim badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osób tworzących grupę kontrolną. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).¹⁹

Badania oceniające podwójną blokadę układu renina-angiotensyna

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.²⁰
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²¹

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Wyniki tych badań wskazują, że u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).²⁴

Ograniczenia danych klinicznych

Należy podkreślić, że obecnie brak jest danych dotyczących stosowania produktu Karbicombi u pacjentów z:

• chorobami nerek/nefropatią,
• niewydolnością lewokomorową/zastoinową niewydolnością serca,
• po zawale mięśnia sercowego.²⁵

Konieczne są dalsze badania w celu określenia profilu skuteczności i bezpieczeństwa produktu Karbicombi w tych grupach pacjentów.