Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Karbagen 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Karbagen

W toku badań przedklinicznych przeprowadzono szereg analiz oceniających bezpieczeństwo stosowania okskarbazepiny oraz jej aktywnego metabolitu – pochodnej monohydroksylowej (MHD). Dane uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i genotoksyczności nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka wynikające ze stosowania tego leku i jego aktywnego metabolitu.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek stwierdzono działanie nefrotoksyczne u szczurów. Takiego efektu nie zaobserwowano jednak w analogicznych badaniach przeprowadzonych na psach i myszach. Wskazuje to na gatunkową specyficzność działania toksycznego na nerki.²

Immunotoksyczność

Przeprowadzone na myszach badania dotyczące immunostymulacji wykazały, że pochodna monohydroksylowa (MHD), a w mniejszym stopniu także sama okskarbazepina, może indukować opóźnioną reakcję nadwrażliwości. Ma to znaczenie przy ocenie potencjału uczulającego leku.³

Genotoksyczność

Ocena genotoksyczności okskarbazepiny i jej aktywnego metabolitu obejmowała szereg testów in vitro oraz in vivo. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:⁴

• Test Amesa in vitro – okskarbazepina zwiększała częstość mutacji w jednym z pięciu badanych szczepów bakterii; wyniki uzyskano bez aktywacji metabolicznej. MHD dało natomiast ujemny wynik w teście Amesa.⁵
• Test na komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro – zarówno okskarbazepina, jak i MHD powodowały wzrost aberracji chromosomowych i/lub poliploidii bez aktywacji metabolicznej.⁶
• Test na komórkach V79 chomika chińskiego in vitro – nie stwierdzono aktywności mutagennej ani klastogennej okskarbazepiny lub MHD.⁷
• Test na szpiku kostnym szczura in vivo – ani okskarbazepina, ani MHD nie powodowały działań klastogennych ani aneugenicznych (tworzenie mikrojąder).⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania oceniające wpływ okskarbazepiny na procesy rozrodcze wykazały:⁹

• Płodność – okskarbazepina w doustnej dawce do 150 mg/kg mc./dobę nie miała wpływu na płodność szczurów obu płci. Należy zaznaczyć, że dla tej dawki nie określono marginesu bezpieczeństwa.¹⁰
• Zaburzenia cyklu reprodukcyjnego – przy dawkach MHD porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi u samic zwierząt obserwowano zaburzenia cyklu rujowego, zmniejszenie liczby ciałek żółtych, implantacji i żywych zarodków.¹¹
• Toksyczność względem potomstwa – standardowe badania na gryzoniach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodków i płodów oraz/lub opóźnienie przed- i/lub pourodzeniowego rozwoju potomstwa po podaniu dawek toksycznych dla matki.¹²
• Teratogenność – w jednym z ośmiu badań dotyczących toksycznego działania na zarodek i płód, w których badano okskarbazepinę lub MHD, obserwowano zwiększenie liczby wad rozwojowych u płodów szczura. Należy jednak podkreślić, że wyniki te uzyskano stosując dawki toksyczne dla matki.¹³

Rakotwórczość

W badaniach karcynogenności u leczonych zwierząt zaobserwowano induction różnych typów nowotworów:¹⁴

• Nowotwory wątroby (szczury i myszy) – ich występowanie miało najprawdopodobniej związek z indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych. U ludzi leczonych okskarbazepiną działanie indukcyjne jest słabe lub nieobecne, choć nie można go całkowicie wykluczyć.¹⁵
• Nowotwory jąder (szczury) – mogły być indukowane przez zwiększone stężenie hormonu luteinizującego. U ludzi nie obserwowano takiego wzrostu stężenia, dlatego uważa się, że nowotwory tego typu nie mają znaczenia klinicznego dla pacjentów.¹⁶
• Nowotwory z komórek ziarnistych w drogach płciowych (szczury) – w badaniu karcynogenności MHD u szczurów stwierdzono zależne od dawki zwiększanie częstości występowania nowotworów z komórek ziarnistych w drogach płciowych (szyjka macicy i pochwa). Zmiany te występowały przy narażeniu na lek porównywalnym z przewidywanym narażeniem klinicznym.¹⁷

Mechanizm rozwoju nowotworów z komórek ziarnistych nie został w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek ze zwiększonym stężeniem estradiolu właściwym dla szczurów. Znaczenie kliniczne obserwowanych zmian pozostaje niejasne i wymaga dalszych badań.¹⁸