Właściwości farmakokinetyczne okskarbazepiny

Produkt leczniczy Karbagen, zawierający jako substancję czynną okskarbazepiną, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, w którym kluczową rolę odgrywa metabolit MHD (monohydroksypochodna). Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Okskarbazepina po podaniu doustnym ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Podczas badań z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, którym podano pojedynczą dawkę 600 mg okskarbazepiny na czczo, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) głównego, farmakologicznie aktywnego metabolitu MHD osiągnęło wartość 34 μmol/l. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosiła 4,5 godziny.²

Szczegółowe badania bilansu masy u ludzi wykazały, że tylko 2% całkowitej radioaktywności w osoczu pochodziło z niezmienionej okskarbazepiny. Około 70% radioaktywności przypadało na MHD, a pozostała część na nieistotne klinicznie metabolity wtórne, które szybko ulegały eliminacji. Istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że pokarm nie wpływa na szybkość ani na stopień wchłaniania okskarbazepiny, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji aktywnego metabolitu MHD wynosi 49 litrów. Metabolit ten wiąże się z białkami osocza w około 40%, głównie z albuminami. W zakresie stężeń terapeutycznych wiązanie z białkami nie jest zależne od stężenia leku w osoczu. Warto podkreślić, że zarówno okskarbazepina, jak i MHD nie wiążą się z kwaśną alfa-1-glikoproteiną.⁴

Badania potwierdziły, że okskarbazepina i jej główny metabolit MHD przenikają przez barierę łożyskową. W analizowanym przypadku klinicznym odnotowano porównywalne stężenia MHD w osoczu noworodka i w osoczu matki, co ma istotne znaczenie przy planowaniu terapii u kobiet w ciąży.⁵

Metabolizm

Okskarbazepina podlega szybkiej redukcji przez enzymy cytozolowe w wątrobie, w wyniku czego powstaje MHD (monohydroksypochodna) – główny metabolit odpowiedzialny za działanie farmakologiczne leku. W dalszym etapie MHD jest metabolizowany poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Niewielka część podanej dawki (ok. 4%) ulega reakcji oksydacji, przekształcając się w farmakologicznie nieaktywną pochodną 10,11-dihydroksylową (DHD).⁶

Eliminacja

Okskarbazepina jest eliminowana z organizmu głównie w postaci metabolitów, które wydalane są przede wszystkim przez nerki. Ponad 95% podanej dawki można wykryć w moczu, przy czym mniej niż 1% stanowi niezmieniona okskarbazepina. Droga jelitowa odgrywa marginalną rolę w eliminacji leku – z kałem wydalane jest mniej niż 4% podanej dawki.⁷

Szczegółowa analiza składu moczu wskazuje, że około 80% dawki wydala się tą drogą w postaci glukuronidów MHD (49%) lub jako niezmieniony MHD (27%). Nieaktywny metabolit DHD stanowi około 3% wydalanej dawki, a sprzężona forma okskarbazepiny około 13%.⁸

Sama okskarbazepina jest szybko eliminowana z osocza z pozornym okresem półtrwania wynoszącym od 1,3 do 2,3 godziny. W przeciwieństwie do niej, aktywny metabolit MHD charakteryzuje się znacznie dłuższym pozornym okresem półtrwania, który wynosi średnio 9,3 ± 1,8 godzin.⁹

Liniowość i proporcjonalność dawki

Przy stosowaniu okskarbazepiny w schemacie dawkowania dwa razy na dobę, stężenia MHD w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu 2-3 dni. W stanie stacjonarnym farmakokinetyka MHD ma charakter liniowy i wykazuje proporcjonalność w szerokim zakresie dawek terapeutycznych od 300 do 2400 mg/dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Przeprowadzono badania dotyczące farmakokinetyki i metabolizmu okskarbazepiny i MHD u zdrowych ochotników oraz u osób z zaburzoną czynnością wątroby po podaniu pojedynczej dawki doustnej 900 mg. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływały istotnie na farmakokinetykę okskarbazepiny ani jej aktywnego metabolitu MHD. Należy jednak zaznaczyć, że nie prowadzono badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹¹

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek odnotowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych. Istnieje liniowa zależność między klirensem kreatyniny a nerkowym klirensem MHD. W badaniach z pojedynczą dawką 300 mg okskarbazepiny u osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) okres półtrwania w fazie eliminacji MHD ulega wydłużeniu o 60-90% (16 do 19 godzin), a wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zwiększa się dwukrotnie w porównaniu z osobami dorosłymi o prawidłowej czynności nerek, u których okres półtrwania wynosi około 10 godzin.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka okskarbazepiny u dzieci wykazuje pewne odrębności w porównaniu z populacją dorosłych. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci stosujących lek w dawkach 10-60 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano, że klirens MHD dostosowany do masy ciała zmniejsza się wraz z wiekiem i wzrostem masy ciała, osiągając ostatecznie wartości typowe dla dorosłych.¹³

Średni klirens dostosowany do masy ciała u dzieci w przedziale wiekowym 4-12 lat jest o około 40% większy niż u dorosłych. W związku z tym ekspozycja na MHD u dzieci wynosi około 2/3 poziomu obserwowanego u dorosłych leczonych podobną dawką w przeliczeniu na masę ciała. U pacjentów w wieku 13 lat i starszych, wraz ze zwiększaniem się masy ciała, klirens MHD w przeliczeniu na kg masy ciała zbliża się stopniowo do wartości charakterystycznych dla osób dorosłych.¹⁴

Pacjentki w ciąży

Dane dotyczące farmakokinetyki okskarbazepiny u kobiet ciężarnych są ograniczone. Dostępne wyniki wskazują jednak, że stężenia MHD w osoczu mogą stopniowo zmniejszać się w trakcie trwania ciąży. Jest to istotna informacja kliniczna, która może wpływać na decyzje dotyczące modyfikacji dawkowania u kobiet ciężarnych.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (60-82 lata) zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce okskarbazepiny w porównaniu z młodszymi pacjentami. Po podaniu zarówno pojedynczej dawki (300 mg), jak i dawek wielokrotnych (600 mg na dobę) maksymalne stężenia MHD w osoczu oraz wartości AUC były o 30%-60% większe niż u ochotników młodszych (18-32 lata).¹⁶

Porównanie klirensu kreatyniny u osób młodszych i osób w podeszłym wieku wskazuje, że różnice te są związane z typowym dla procesu starzenia zmniejszeniem klirensu kreatyniny. Pomimo tych różnic nie są konieczne specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u osób starszych, ponieważ dawki terapeutyczne ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta, niezależnie od wieku.¹⁷

Różnice związane z płcią

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce okskarbazepiny i jej aktywnego metabolitu MHD zależnych od płci. Obserwacja ta dotyczyła wszystkich grup wiekowych – dzieci, dorosłych oraz osób w podeszłym wieku.¹⁸