Specjalne ostrzeżenia
Karbagen

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Karbagen

W trakcie leczenia okskarbazepiną należy uwzględnić szereg specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych działań prewencyjnych, które należy wdrożyć podczas terapii lekiem Karbagen.¹

Reakcje nadwrażliwości

W okresie porejestracyjnym odnotowano przypadki reakcji nadwrażliwości typu I (natychmiastowych) po zastosowaniu okskarbazepiny. Reakcje te obejmowały wysypkę, świąd skóry, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, a także przypadki anafilaksji. Szczególnie niebezpieczne są przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego obejmującego krtań, głośnię, wargi i powieki, które mogą wystąpić zarówno po pierwszej, jak i po kolejnych dawkach leku. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy natychmiast odstawić okskarbazepinę i wdrożyć alternatywne leczenie.²

Należy mieć na uwadze, że u pacjentów z wcześniejszymi reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia podobnych reakcji na okskarbazepinę – dotyczy to około 25-30% takich pacjentów. Pacjenci ci powinni zostać o tym poinformowani przed rozpoczęciem leczenia.³

Istotne jest, że reakcje nadwrażliwości, w tym wielonarządowe, mogą wystąpić również u pacjentów bez nadwrażliwości na karbamazepinę w wywiadzie. Reakcje te mogą dotyczyć skóry, wątroby, krwi i układu limfatycznego lub innych narządów. Mogą występować samodzielnie lub jako element reakcji układowej. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących reakcje nadwrażliwości, okskarbazepinę należy natychmiast odstawić.⁴

Ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko po zastosowaniu okskarbazepiny obserwowano groźne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) i rumień wielopostaciowy. Stany te mogą stanowić zagrożenie dla życia i w wyjątkowych przypadkach prowadzić do zgonu. Pacjenci z ciężkimi reakcjami skórnymi często wymagają hospitalizacji.⁵

Te poważne reakcje skórne mogą wystąpić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Mediana czasu ich wystąpienia wynosi 19 dni od rozpoczęcia leczenia. Odnotowano również przypadki nawrotu ciężkich reakcji skórnych po ponownej próbie leczenia okskarbazepiną.⁶

W przypadku wystąpienia reakcji skórnej u pacjenta przyjmującego okskarbazepinę, konieczna jest pilna ocena lekarska. Lek należy natychmiast odstawić, chyba że istnieje pewność, że wysypka nie jest związana z jego stosowaniem. Przy odstawianiu leku należy rozważyć jego zastąpienie innym lekiem przeciwpadaczkowym, aby zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Nie należy ponownie stosować okskarbazepiny u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości.⁷

Czynniki genetyczne a ryzyko ciężkich reakcji skórnych

Allel HLA-B*1502

Udowodniono, że u osób pochodzenia chińskiego z populacji Han i osób pochodzenia tajskiego, obecność allelu HLA-B*1502 jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) podczas leczenia karbamazepiną. Ze względu na strukturalne podobieństwo okskarbazepiny do karbamazepiny, istnieje możliwość, że pacjenci z tym allelem mogą również być narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju SJS/TEN podczas leczenia okskarbazepiną. Istnieją dane sugerujące taką zależność.⁸

Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego. U tych pacjentów, jeśli jest to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub chemicznie pokrewnymi substancjami (w tym okskarbazepiną) zaleca się wykonanie badań przesiewowych na obecność tego allelu. W przypadku pozytywnego wyniku testu, stosowanie okskarbazepiny można rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁹

Ze względu na częstość występowania tego allelu wśród innych populacji azjatyckich (np. ponad 15% populacji filipińskiej i malajskiej), należy rozważyć genetyczne badania przesiewowe na obecność allelu HLA-B*1502 również w tych grupach ryzyka.¹⁰

W populacjach europejskich, afrykańskich, latynoskich oraz w japońskiej i koreańskiej częstość występowania tego allelu jest niewielka (<1%).¹¹

Allel HLA-A*3101

Istnieją doniesienia wskazujące na związek allelu HLA-A*3101 ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia indukowanych karbamazepiną skórnych działań niepożądanych, takich jak:¹²

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• wysypka polekowa z eozynofilią (DRESS)
• niezbyt ciężka ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• wysypka grudkowo-plamkowa

Ryzyko to dotyczy szczególnie osób pochodzenia europejskiego i japońskiego. Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie w zależności od grupy etnicznej, wynosząc od 2% do 5% w populacjach europejskich i latynoskich oraz około 10% w populacji japońskiej.¹³

Obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji skórnych indukowanych karbamazepiną (głównie o mniejszym nasileniu) z 5,0% w ogólnej populacji do 26,0% u osób pochodzenia europejskiego. Jednocześnie brak tego allelu może zmniejszyć ryzyko z 5,0% do 3,8%.¹⁴

W innych populacjach częstość występowania tego allelu szacuje się na mniej niż 5%, z wyjątkiem niektórych grup etnicznych w Ameryce Południowej (Argentyna i Brazylia), Ameryce Północnej (plemiona Nawahów i Siuksów oraz Sonora Seri w Meksyku) i południowych Indiach (Tamil Nadu), gdzie wynosi powyżej 15%, oraz innych rdzennych grup etnicznych z tych regionów, gdzie częstość wynosi od 10% do 15%.¹⁵

Należy zaznaczyć, że brakuje wystarczających danych uzasadniających zalecenie wykonywania badań przesiewowych na obecność allelu HLA-A*3101 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub chemicznie pokrewnymi lekami. W przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność allelu HLA-A*3101 u pacjentów pochodzenia europejskiego lub japońskiego, stosowanie karbamazepiny lub chemicznie pokrewnych leków można rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.¹⁶

Ograniczenia przesiewowych badań genetycznych

Istotne jest, aby pamiętać, że wyniki przesiewowych badań genetycznych nigdy nie powinny zastępować odpowiedniej czujności klinicznej i prawidłowego prowadzenia pacjenta. U wielu azjatyckich pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502 leczonych okskarbazepiną nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN. Jednocześnie zespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem na obecność HLA-B*1502, należących do dowolnej grupy etnicznej.¹⁷

Podobne ograniczenia dotyczą genu HLA-A*3101 w odniesieniu do ryzyka SJS, TEN, DRESS, AGEP lub wysypki grudkowo-plamistej. Nie badano dotychczas roli innych czynników, takich jak dawka leku przeciwpadaczkowego, stosowanie się do zaleceń terapeutycznych, jednoczesne stosowanie innych leków, współistniejące choroby oraz stopień dokładności kontroli dermatologicznej, które mogą mieć udział w rozwoju tych ciężkich skórnych działań niepożądanych i ich powikłań.¹⁸

Zalecenia dotyczące badań genetycznych

W przypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-B*1502” na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli dojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-B*1502, a wynik ujemny – jeśli nie wykryto żadnego allelu HLA-B*1502.¹⁹

Podobnie, w przypadku badań na obecność allelu HLA-A*3101, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-A*3101” na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni przy wykryciu jednego lub dwóch alleli HLA-A*3101, a wynik ujemny – gdy nie wykryto żadnego allelu HLA-A*3101.²⁰

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Po zastosowaniu okskarbazepiny zgłaszano przypadki nasilenia napadów padaczkowych. Zwiększone ryzyko obserwuje się szczególnie u dzieci, choć może wystąpić również u dorosłych. W przypadku nasilenia się napadów padaczkowych zaleca się odstawienie okskarbazepiny.²¹

Hiponatremia

U pacjentów leczonych okskarbazepiną obserwowano stężenia sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l, nawet u 2,7% chorych. Są to najczęściej przypadki bezobjawowe, niewymagające modyfikacji terapii. Doświadczenia z badań klinicznych wskazują, że stężenia sodu wracają do normy po zmniejszeniu dawki okskarbazepiny, odstawieniu leku lub zastosowaniu leczenia zachowawczego (np. ograniczeniu podaży płynów).²²

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z następujących grup ryzyka:²³

• Pacjenci ze współistniejącymi chorobami nerek związanymi z małym stężeniem sodu (np. z zespołem przypominającym zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny)
• Pacjenci leczeni jednocześnie lekami zmniejszającymi stężenie sodu (np. diuretyki, desmopresyna)
• Pacjenci stosujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, np. indometacyna)

U tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia okskarbazepiną, należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy. Następnie stężenie sodu należy skontrolować po około 2 tygodniach, a potem comiesięcznie przez pierwsze 3 miesiące terapii lub według potrzeb. Powyższe zalecenia dotyczą szczególnie osób w podeszłym wieku.²⁴

Takie samo postępowanie dotyczące kontroli stężenia sodu obowiązuje również w przypadku pacjentów leczonych okskarbazepiną, u których włączane są leki zmniejszające stężenie sodu.²⁵

W przypadku wystąpienia w trakcie terapii objawów klinicznych mogących sugerować hiponatremię, należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu w surowicy. U pozostałych pacjentów stężenie sodu można oceniać w ramach rutynowych badań laboratoryjnych.²⁶

U wszystkich pacjentów z zaburzeniami pracy serca i wtórną niewydolnością serca należy regularnie kontrolować masę ciała w celu określenia stopnia retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub nasilenia się niewydolności serca konieczne jest sprawdzenie stężenia sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi się hiponatremię, podstawowym środkiem zaradczym jest ograniczenie spożycia wody.²⁷

Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami przewodzenia w sercu (np. blokiem przedsionkowo-komorowym, arytmią) wymagają dokładnego monitorowania, ponieważ okskarbazepina może bardzo rzadko prowadzić do zaburzeń przewodzenia w sercu.²⁸

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny występującym niezbyt często. Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dziecka, zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas stosowania okskarbazepiny.²⁹

Czynność wątroby

Bardzo rzadko opisywano przypadki zapalenia wątroby u pacjentów leczonych okskarbazepiną, przy czym większość z nich miała łagodny przebieg. W przypadku podejrzenia zaburzeń wątrobowych należy skontrolować parametry czynności wątroby i rozważyć odstawienie okskarbazepiny.³⁰

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) wskazana jest ostrożność podczas leczenia okskarbazepiną, zwłaszcza w fazie ustalania dawki początkowej i zwiększania dawki. Należy rozważyć konieczność monitorowania poziomu MHD (metabolitu okskarbazepiny) w osoczu.³²

Objawy hematologiczne

W okresie porejestracyjnym rzadko zgłaszano przypadki agranulocytozy, anemii aplastycznej i pancytopenii u pacjentów leczonych okskarbazepiną. W przypadku pojawienia się cech istotnego zahamowania czynności szpiku kostnego należy rozważyć odstawienie leku.³³

Zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, w tym okskarbazepiną, w różnych wskazaniach, obserwowano myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u pacjentów stosujących leki przeciwpadaczkowe.³⁴

Mechanizm leżący u podstawy tej zależności nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka pod wpływem okskarbazepiny. Dlatego pacjentów należy obserwować pod kątem objawów świadczących o myślach i zachowaniach samobójczych oraz w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom i ich opiekunom należy doradzić, aby w przypadku wystąpienia takich objawów natychmiast skontaktowali się z lekarzem.³⁵

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane, że jednoczesne stosowanie okskarbazepiny i hormonalnych środków antykoncepcyjnych może prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji. W trakcie leczenia okskarbazepiną zaleca się stosowanie dodatkowych niehormonalnych metod antykoncepcji.³⁶

Alkohol

W trakcie leczenia okskarbazepiną należy zachować ostrożność przy spożywaniu alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uspokajającego.³⁷

Odstawianie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę okskarbazepiny należy zmniejszać stopniowo, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych o nasilonej częstotliwości.³⁸

Monitorowanie stężenia w osoczu

Chociaż związek między dawkowaniem a stężeniem okskarbazepiny w osoczu oraz między stężeniem w osoczu a skutecznością kliniczną i tolerancją jest raczej wątpliwy, monitorowanie stężenia w osoczu może być przydatne w następujących sytuacjach:³⁹

• Ocena stosowania się pacjenta do zaleceń terapeutycznych
• Sytuacje, gdy należy spodziewać się zmiany klirensu MHD:
  • zmiany czynności nerek
  • ciąża
  • jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Karbagen zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy czy zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.⁴⁰