Właściwości farmakokinetyczne
Jazeta 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, będąca substancją czynną leku Jazeta (100 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który zostanie szczegółowo omówiony w poniższych sekcjach. Właściwości te mają istotne znaczenie kliniczne przy doborze dawki oraz schemacie leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem do krwiobiegu. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•hr, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) to 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co wskazuje na efektywne wchłanianie substancji czynnej.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki sytagliptyny jest brak wpływu posiłków na jej wchłanianie. Przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie zmienia parametrów farmakokinetycznych, co oznacza, że produkt leczniczy Jazeta może być podawany niezależnie od posiłków.³

W zakresie zależności farmakokinetyki od dawki, osoczowe AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki. Natomiast parametry Cmax i C24h nie wykazują pełnej proporcjonalności – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawek, a wzrost C24h jest odpowiednio mniejszy.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość wskazuje na znaczne rozprzestrzenianie się leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza ma charakter odwracalny i jest na niskim poziomie, wynoszącym 38%. Ten relatywnie niski stopień wiązania z białkami może mieć znaczenie dla ograniczenia potencjalnych interakcji lekowych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, który ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku. Większość podanej dawki (około 79%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyna) wykazały, że około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednak występują one tylko w stężeniach śladowych i nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu.⁷

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 z towarzyszącym udziałem CYP2C8. Warto podkreślić, że sytagliptyna nie wykazuje działania inhibicyjnego wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, nie indukuje również CYP3A4 i CYP1A2, co ogranicza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁸

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyny) osobom zdrowym, praktycznie cała dawka (około 100%) była wydalana w ciągu jednego tygodnia. Większość (87%) była eliminowana przez nerki, a pozostała część (13%) z kałem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalną tendencję do akumulacji przy podawaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny jest znaczący i wynosi około 350 ml/min.¹⁰

Eliminacja sytagliptyny przez nerki odbywa się głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji przez nerki. Kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało jednak w pełni wyjaśnione.¹¹

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Jednak cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie wpływa na klirens nerkowy sytagliptyny. Co ważne, sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹²

W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM) w stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazywała jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny sytagliptyny jest generalnie podobny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co stanowi istotną informację w kontekście stosowania leku w populacji docelowej.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji sytagliptyny, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. W badaniach klinicznych oceniano wpływ różnego stopnia niewydolności nerek na parametry farmakokinetyczne sytagliptyny.¹⁵

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) odnotowano odpowiednio około 1,2-krotne i 1,6-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu w porównaniu z osobami zdrowymi. Ponieważ zmiany te nie są klinicznie istotne, nie ma konieczności dostosowywania dawki w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Jazeta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 16

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym przez hemodializę – około 13,5% w ciągu 3-4 godzin zabiegu, licząc od 4. godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Jazeta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 17

W przypadku pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Jazeta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 18

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Jazeta. Dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) brak jest doświadczenia klinicznego. Jednakże, ponieważ sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>19}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednak u osób w wieku 65-80 lat stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.²⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznano jednak za istotną klinicznie, szczególnie w kontekście liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Jazeta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 21

Inne cechy charakterystyczne pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w badaniach fazy I i II stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²²