Właściwości farmakodynamiczne
Ivipril 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl, substancja czynna produktu Ivipril, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), oznaczonej kodem ATC C09AA05. Stosowany jest jako lek prosty w terapii nadciśnienia tętniczego oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania ramiprylu opiera się na aktywności jego czynnego metabolitu – ramiprylatu, który powstaje w wyniku przemian proleku w organizmie. Ramiprylat jest inhibitorem karboksypeptydazy dipeptydylowej I (znanej również jako enzym konwertujący angiotensynę lub kininaza II). Enzym ten odpowiada za dwa kluczowe procesy w układzie sercowo-naczyniowym:²

• Konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczyniozwężającym)
• Rozpad bradykininy (substancji o działaniu naczyniorozkurczowym)

Zahamowanie tych procesów prowadzi do zmniejszonego wytwarzania angiotensyny II oraz spowolnienia rozpadu bradykininy, co w konsekwencji skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje również zmniejszenie wydzielania tego hormonu.³

Warto podkreślić, że odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest zwykle słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu do pacjentów innych ras. Jest to związane z populacyjnymi różnicami w aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron – u pacjentów rasy czarnej obserwuje się często nadciśnienie z niską aktywnością reniny.⁴

Farmakodynamika – właściwości hipotensyjne

Ramipryl wywołuje znaczące zmniejszenie oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, co prowadzi do redukcji ciśnienia tętniczego. Działanie to nie wpływa znacząco na przepływ osocza przez nerki ani na filtrację kłębuszkową, co jest korzystnym profilem działania leku hipotensyjnego.⁵

Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości rytmu serca, co jest istotną zaletą terapeutyczną.⁶

Profil czasowy działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:⁷

• Początek działania: 1-2 godziny po podaniu doustnym
• Efekt maksymalny: 3-6 godzin po podaniu doustnym
• Czas trwania działania: około 24 godziny

W przypadku długotrwałej terapii, maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe ujawnia się zwykle po 3-4 tygodniach stosowania leku. Badania kliniczne potwierdziły trwałość efektu hipotensyjnego w trakcie długoterminowej terapii, nawet przez okres 2 lat. Istotną cechą ramiprylu jest brak zjawiska nadciśnienia z odbicia przy nagłym przerwaniu leczenia.⁸

Leczenie niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w czynnościowych klasach II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association). Badania kliniczne potwierdziły jego efektywność u pacjentów leczonych diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi.⁹

Korzystne działanie ramiprylu w niewydolności serca obejmuje:¹⁰

• Poprawę parametrów hemodynamicznych:
  • Zmniejszenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
  • Redukcję całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
  • Zwiększenie pojemności minutowej serca
  • Poprawę wskaźnika sercowego
• Zmniejszenie aktywacji neuroendokrynnej, która odgrywa istotną rolę w patofizjologii niewydolności serca

Badania kliniczne i skuteczność

Prewencja sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego została potwierdzona w kilku dużych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych, które dostarczyły cennych danych na temat zastosowania tego leku w różnych populacjach pacjentów.

Badanie HOPE

Badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) było przełomowym badaniem klinicznym z kontrolą placebo, które objęło ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Do badania włączono pacjentów po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub z cukrzycą, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak:¹¹

• Udokumentowana mikroalbuminuria
• Nadciśnienie tętnicze
• Podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego
• Obniżone stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL)
• Palenie tytoniu

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania:¹²

• Zawału mięśnia sercowego
• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Udarów mózgu
• Złożonego pierwotnego punktu końcowego (wymienione zdarzenia łącznie)

Badanie MICRO-HOPE

Badanie MICRO-HOPE stanowiło część badania HOPE, w którym oceniano wpływ ramiprylu w dawce 10 mg na rozwój nefropatii cukrzycowej. W badaniu uczestniczyło 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnej granicy wieku), w większości z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.¹³

Wyniki badania wykazały, że jawna nefropatia wystąpiła u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl w porównaniu do 149 (8,4%) pacjentów przyjmujących placebo. Oznacza to zmniejszenie ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p=0,027), co potwierdza nefroprotekcyjne działanie ramiprylu u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁴

Badanie REIN

Badanie REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z kontrolą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Celem badania była ocena wpływu ramiprylu na spowolnienie tempa utraty filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18-70 lat) z przewlekłą nefropatią niecukrzycową. Pacjentów podzielono na dwie podgrupy w zależności od stopnia białkomoczu: ^{1 i 15}

• Pacjenci z łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.)
• Pacjenci z ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.)

Główna analiza wyników w grupie pacjentów z największym białkomoczem (której obserwacja została przedwcześnie przerwana ze względu na wyraźne korzyści w grupie leczonej ramiprylem) wykazała, że średnia wartość miesięcznego spadku GFR była istotnie niższa w grupie ramiprylu niż placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p=0,038). Oznacza to różnicę między grupami wynoszącą 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok.¹⁶

Ponadto, złożony drugorzędowy punkt końcowy w postaci podwojenia wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki) wystąpił u 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu w porównaniu z 45,5% w grupie placebo (p=0,02), co dodatkowo potwierdza wyraźne działanie nefroprotekcyjne ramiprylu.¹⁷

Badanie AIRE

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) przeprowadzono u ponad 2000 pacjentów z przemijającymi i/lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano od 3. do 10. dnia po ostrym zawale mięśnia sercowego.¹⁸

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, śmiertelność w grupie leczonej ramiprylem wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo 22,6%. Bezwzględna redukcja śmiertelności całkowitej wyniosła 5,7%, a redukcja ryzyka względnego 27% (95% CI [11-40%]). Wyniki te jednoznacznie potwierdzają skuteczność ramiprylu w poprawie rokowania u pacjentów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego.¹⁹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją istotne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (takich jak ramipryl) z innymi lekami blokującymi układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono u pacjentów z:²¹

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²²

Wyniki obu tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak:²³

• Hiperkaliemia
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie tętnicze

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (w tym ramiprylu) i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁵

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Zaobserwowano:²⁶

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo
• Zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Wyniki tego badania dodatkowo potwierdzają, że jednoczesne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron na różnych poziomach nie przynosi korzyści klinicznych, a może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa ramiprylu u pacjentów pediatrycznych przeprowadzono w randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwsze badanie objęło 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym) w wieku od 6 do 16 lat.²⁷

Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawkom stosowanym u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Wyniki badania wykazały, że:

• Po 4 tygodniach leczenia ramipryl nie wykazał skuteczności w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym
• Najwyższa dawka skutecznie obniżała ciśnienie rozkurczowe
• Ramipryl w średniej i dużej dawce znacząco obniżał skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem²⁸

W drugim badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby przeprowadzonym u 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym), pacjentów losowo przydzielano do grupy odstawiania ramiprylu. Po 4 tygodniach stosowania coraz większych dawek ramiprylu nie obserwowano istotnej statystycznie różnicy w ciśnieniu tętniczym w porównaniu do wartości wyjściowych. Dotyczyło to wszystkich trzech badanych dawek ramiprylu (małej: 0,625 mg – 2,5 mg, średniej: 2,5 mg – 10 mg, dużej: 5 mg – 20 mg), stosowanych w zależności od masy ciała.²⁹

Warto podkreślić, że w populacji pediatrycznej nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu, co może wpływać na efektywność leczenia w tej grupie wiekowej.³⁰