Właściwości farmakodynamiczne leku Grofibrat S

Fenofibrat, substancja czynna leku Grofibrat S (160 mg, tabletki powlekane), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hipolipemizujących, a dokładniej fibratów, które obniżają stężenie cholesterolu i trójglicerydów (kod ATC: C10 AB 05). Jego mechanizm działania opiera się na modyfikacji gospodarki lipidowej poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα – Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α).¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Aktywacja receptorów PPARα przez fenofibrat prowadzi do szeregu istotnych zmian w metabolizmie lipidów. Przede wszystkim zwiększa on lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w triglicerydy z surowicy. Proces ten zachodzi dzięki aktywacji enzymu lipazy lipoproteinowej oraz zmniejszeniu wytwarzania apolipoproteiny CIII. Co więcej, aktywacja PPARα skutkuje również zwiększoną syntezą apolipoprotein AI i AII.²

Oddziaływanie fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do znaczących zmian w profilu lipidowym. Obniża on frakcje lipoprotein o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL), które zawierają apolipoproteinę B, jednocześnie zwiększając frakcje lipoprotein o dużej gęstości (HDL), zawierające apolipoproteiny AI i AII.³

Poprzez modyfikację syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL. Szczególnie istotne jest zmniejszenie stężenia małych, gęstych cząsteczek LDL, które charakteryzują aterogenną dyslipidemię i są uznawane za istotny czynnik ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca.⁴

Efekty kliniczne w zakresie parametrów lipidowych

Badania kliniczne z zastosowaniem fenofibratu wykazały znaczący wpływ na parametry gospodarki lipidowej. Obserwuje się redukcję stężenia cholesterolu całkowitego w zakresie od 20 do 25%, obniżenie trójglicerydów o 40-55% oraz zwiększenie stężenia frakcji HDL cholesterolu o 10-30%.⁵

U pacjentów z hipercholesterolemią fenofibrat powoduje obniżenie poziomu LDL-cholesterolu o 20-35%. Poprawa profilu lipidowego przejawia się również korzystnymi zmianami w proporcjach poszczególnych frakcji lipidowych: poprawia się stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, a także stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI. Wskaźniki te uznawane są za ważne markery ryzyka rozwoju miażdżycy.⁶

Wpływ na choroby sercowo-naczyniowe

W badaniach klinicznych wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca. Jednakże nie udowodniono, aby obniżały one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.⁷

Ważnych danych dostarczyło badanie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) – randomizowane, kontrolowane badanie z wykorzystaniem placebo, przeprowadzone na 5518 pacjentach z cukrzycą typu 2. Pacjenci w tym badaniu byli leczeni fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną. W porównaniu z monoterapią symwastatyną, terapia skojarzona nie wykazała znaczących różnic w zakresie złożonego głównego punktu końcowego, który obejmował: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%).⁸

Efektywność w określonych subpopulacjach pacjentów

Analiza uprzednio określonej podgrupy pacjentów z dyslipidemią w badaniu ACCORD wykazała istotne korzyści z terapii skojarzonej. Podgrupa ta składała się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdowali się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l). W tej grupie leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną spowodowało względne obniżenie o 31% dla złożonego głównego punktu końcowego w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).⁹

Dalsza analiza podgrup wykazała statystycznie istotną zależność efektów leczenia od płci (p = 0,01). Stwierdzono możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak jednocześnie zaobserwowano potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069). Co interesujące, efektu zależnego od płci nie obserwowano w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Należy podkreślić, że w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego.¹⁰

Dodatkowe działania farmakodynamiczne

Poza głównym działaniem na gospodarkę lipidową, fenofibrat wykazuje szereg dodatkowych właściwości farmakodynamicznych:

• Wpływ na złogi cholesterolu – pozanaczyniowe złogi cholesterolu, takie jak żółtaki ścięgniste i guzkowe, mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem.¹¹
• Działanie przeciwzapalne – u pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu oraz u osób ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Również inne markery stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, ulegają redukcji podczas terapii fenofibratem.¹²
• Obniżenie stężenia kwasu moczowego – fenofibrat zwiększa wydzielanie kwasu moczowego, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia we krwi o około 25%. Ta właściwość może stanowić dodatkową korzyść terapeutyczną u pacjentów z dyslipidemią współistniejącą z hiperurykemią.¹³
• Działanie przeciwagregacyjne – fenofibrat wykazuje działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, co potwierdzono zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i w badaniach klinicznych. Zaobserwowano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.¹⁴

Podsumowanie efektów farmakodynamicznych fenofibratu