Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny

Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny zostały dokładnie przebadane w siedmiu badaniach klinicznych z udziałem 353 pacjentów (121 kobiet i 232 mężczyzn) w wieku od 29 do 79 lat. Około 45% uczestników badań miało zdiagnozowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, a 35% raka trzustki. Parametry farmakokinetyczne określono po podaniu dawek od 500 do 2592 mg/m² powierzchni ciała, które podawano w infuzji trwającej od 0,4 do 1,2 godziny.¹

Maksymalne stężenia w osoczu

Maksymalne stężenia gemcytabiny w osoczu, mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu infuzji, wahały się od 3,2 μg/ml do 45,5 μg/ml. Przy zastosowaniu standardowej dawki 1000 mg/m² pc. podawanej w 30-minutowej infuzji, stężenia związku macierzystego w osoczu utrzymują się na poziomie wyższym niż 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu podawania, a następnie pozostają powyżej 0,4 μg/ml przez kolejną godzinę.²

Dystrybucja

Gemcytabina charakteryzuje się zróżnicowaną dystrybucją w zależności od płci pacjenta. Objętość dystrybucji w przedziale centralnym wynosi 12,4 l/m² pc. u kobiet i 17,5 l/m² pc. u mężczyzn, przy znacznej zmienności osobniczej sięgającej 91,9%. Objętość dystrybucji w przedziale obwodowym osiąga 47,4 l/m² pc. i jest niezależna od płci. Wiązanie leku z białkami osocza jest nieistotne klinicznie.³

Okres półtrwania

Okres półtrwania gemcytabiny waha się od 42 do 94 minut i zależy od wieku oraz płci pacjenta. Przy zalecanym schemacie dawkowania, eliminacja gemcytabiny z organizmu jest praktycznie całkowita w ciągu 5-11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Dzięki temu lek podawany raz w tygodniu nie ulega kumulacji w organizmie.⁴

Metabolizm

Gemcytabina podlega szybkiemu metabolizmowi przy udziale deaminazy cytydyny, która występuje w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. W wyniku wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny powstają jej mono-, di- i trifosforany (odpowiednio dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), spośród których dFdCDP i dFdCTP są uznawane za metabolity aktywne farmakologicznie. Metabolity wewnątrzkomórkowe nie są wykrywalne w osoczu ani w moczu. Głównym metabolitem gemcytabiny obecnym w osoczu i moczu jest 2′-deoksy-2′,2′-difluorourydyna (dFdU), który nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Eliminacja

Klirens układowy gemcytabiny waha się od 29,2 l/godz./m² pc. do 92,2 l/godz./m² pc., wykazując znaczną zmienność osobniczą (52,2%). Istotną różnicą jest zależność klirensu od płci – u kobiet wartość ta jest około 25% niższa niż u mężczyzn. Ponadto, zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, klirens wydaje się zmniejszać wraz z wiekiem. Mimo tych różnic, przy standardowej dawce 1000 mg/m² pc. podawanej w 30-minutowej infuzji, niższe wartości klirensu u kobiet i osób starszych nie wymagają modyfikacji dawkowania gemcytabiny.⁶

Z moczem wydalane jest mniej niż 10% niezmienionej gemcytabiny, przy klirensie nerkowym wynoszącym od 2 do 7 l/godz./m² pc. W ciągu tygodnia po podaniu, z organizmu eliminowane jest od 92% do 98% podanej dawki, przy czym 99% wydala się z moczem (głównie jako metabolit dFdU), a zaledwie 1% z kałem.⁷

Kinetyka metabolitów gemcytabiny

Kinetyka dFdCTP

Trifosforan gemcytabiny (dFdCTP) można wykryć w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Jego stężenie wewnątrzkomórkowe wzrasta proporcjonalnie do dawki gemcytabiny w zakresie od 35 do 350 mg/m² pc. podawanej przez 30 minut, osiągając stężenia w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 μg/ml. Ważną obserwacją jest to, że stężenia trifosforanu nie zwiększają się, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu przekracza 5 μg/ml, co wskazuje na wysycenie wewnątrzkomórkowych zasobów tego metabolitu. Okres półtrwania dFdCTP w fazie eliminacji wynosi od 0,7 do 12 godzin.⁸

Kinetyka dFdU

Główny metabolit gemcytabiny, 2′-deoksy-2′,2′-difluorourydyna (dFdU), osiąga maksymalne stężenie w osoczu wynoszące od 28 do 52 μg/ml w ciągu 3-15 minut po zakończeniu 30-minutowej infuzji dawki 1000 mg/m² pc. Najmniejsze stężenie dFdU po cotygodniowym podawaniu leku wynosi 0,07-1,12 μg/ml, bez oznak kumulacji. Profil stężeń dFdU w osoczu odpowiada 3-fazowej krzywej eliminacji, ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej wynoszącym 65 godzin (zakres: 33-84 godziny).⁹

Konwersja gemcytabiny do dFdU jest bardzo wydajna i wynosi od 91% do 98%. Metabolit ten charakteryzuje się następującymi parametrami farmakokinetycznymi:¹⁰

• Średnia objętość dystrybucji w przedziale centralnym: 18 l/m² pc. (zakres: 11-22 l/m² pc.)¹¹
• Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss): 150 l/m² pc. (zakres: 96-228 l/m² pc.)¹²
• Dystrybucja do tkanek: znaczna¹³
• Średni obserwowany klirens: 2,5 l/godz./m² pc. (zakres: 1-4 l/godz./m² pc.)¹⁴
• Wydalanie z moczem: całkowite¹⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Leczenie skojarzone z paklitakselem

Badania wykazały, że jednoczesne podawanie gemcytabiny i paklitakselu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne żadnego z tych leków. Oznacza to, że profil farmakokinetyczny gemcytabiny pozostaje niezmieniony przy równoczesnym stosowaniu paklitakselu.¹⁶

Leczenie skojarzone z karboplatyną

Podobnie jak w przypadku paklitakselu, parametry farmakokinetyczne gemcytabiny nie ulegają zmianie podczas jednoczesnego podawania z karboplatyną. Brak interakcji farmakokinetycznych umożliwia bezpieczne stosowanie tych leków w schematach skojarzonych.¹⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Łagodna i umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny w zakresie 30-80 ml/min) nie ma istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne gemcytabiny. Oznacza to, że u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku z przyczyn farmakokinetycznych.¹⁸