Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Frimig Duo

Produkt leczniczy Frimig Duo zawiera połączenie dwóch substancji czynnych: sumatryptanu (85 mg) i naproksenu sodowego (500 mg). Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa tego skojarzenia, uzyskane w badaniach toksykologicznych na zwierzętach oraz w testach oceniających potencjał genotoksyczny i wpływ na rozrodczość.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym dawek

Przeprowadzono 13-tygodniowe badania dotyczące toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym skojarzenia sumatryptanu z naproksenem u myszy. Profil toksyczności tego połączenia był charakterystyczny dla znanej toksyczności naproksenu, koncentrując się głównie na przewodzie pokarmowym i nerkach. Stwierdzono, że samice myszy wykazywały większą wrażliwość niż samce na działanie podobnej dawki naproksenu, co może wynikać z różnic w ekspozycji (Cmax), która była około 1,5-krotnie większa u samic w porównaniu z samcami.²

Zarówno naproksen podawany w monoterapii, jak i w skojarzeniu z sumatryptanem, powodował zgony po podaniu dawek ≥100 mg/kg/dobę u samców myszy i ≥50 mg/kg/dobę u samic myszy.³

Głównymi narządami docelowymi toksycznego działania były:

• Żołądek – zmiany zlokalizowane głównie w okolicy odźwiernika części gruczołowej żołądka (u samic zmiany rozprzestrzeniały się do dwunastnicy i jelita czczego), charakteryzujące się nadżerkami i owrzodzeniami, którym towarzyszył stan zapalny i przerost gruczołów u zwierząt otrzymujących duże dawki.⁴
• Nerki – pierwszymi objawami toksyczności było poszerzenie korowych kanalików nerkowych, obserwowane zarówno po podaniu samego naproksenu, jak i w połączeniu z sumatryptanem.⁵

W 13-tygodniowym badaniu z zastosowaniem wielokrotnych doustnych dawek połączenia sumatryptanu z naproksenem, podawanych codziennie samcom i samicom myszy, największa dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła 100/30 mg/kg mc. na dobę. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki skojarzenia tych substancji u myszy, średnie narażenie (AUC0-inf) na sumatryptan przy NOAEL było 30-38-krotnie większe niż narażenie u ludzi, natomiast narażenie na naproksen było 0,8-1,4-krotnie większe niż narażenie obserwowane u ludzi.⁶

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjał genotoksyczny sumatryptanu i naproksenu podawanych pojedynczo oraz w skojarzeniu:

• Test odwrotnej mutacji u bakterii in vitro – wyniki negatywne dla obu substancji podawanych pojedynczo i w skojarzeniu.⁷
• Test mikrojądrowy in vivo – wyniki negatywne dla obu substancji podawanych pojedynczo i w skojarzeniu.⁸
• Test mutacji genu kinazy tymidynowej na komórkach chłoniaka myszy (tk) in vitro – wyniki negatywne dla skojarzenia sumatryptanu z naproksenem, zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej.⁹
• Test klastogenności in vivo na komórkach ssaków – wyniki pozytywne dla naproksenu podawanego osobno oraz w skojarzeniu z sumatryptanem, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Dla sumatryptanu podawanego pojedynczo wyniki były negatywne.¹⁰

Badania kliniczne wykazały, że produkt złożony sumatryptanu z naproksenem, podawany zdrowym ochotnikom przez 7 dni dwa razy na dobę, nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej.¹¹

Działanie rakotwórcze

Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących działania rakotwórczego produktu złożonego sumatryptanu z naproksenem. Natomiast wykonano badania dotyczące każdej z substancji czynnych osobno:¹²

• Sumatryptan – potencjalne działanie rakotwórcze po podaniu doustnym oceniano w badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach. Badania nie dostarczyły dowodów na możliwość wywoływania przez sumatryptan guzów u tych gatunków zwierząt.¹³
• Naproksen – potencjalne działanie rakotwórcze po podaniu doustnym oceniano w dwóch badaniach rakotwórczości na szczurach. Żadne z tych badań nie dostarczyło dowodów na działanie rakotwórcze naproksenu.¹⁴

Wpływ na płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu złożonego sumatryptanu z naproksenem na płodność u zwierząt. Natomiast wykonano badania dla każdej z substancji czynnych osobno:¹⁵

• Sumatryptan – w badaniu z doustnym podawaniem sumatryptanu samcom i samicom szczurów przed kryciem i w trakcie krycia, u zwierząt otrzymujących dawki 50 mg/kg mc. na dobę i 500 mg/kg mc. na dobę obserwowano związane z leczeniem zmniejszenie płodności, wtórne do zmniejszenia zdolności do krycia. Największa dawka, która nie powodowała tego efektu, wyniosła 5 mg/kg mc. na dobę, co odpowiadało około połowie doustnej dawki 100 mg stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² pc.¹⁶
• W innym badaniu, w którym sumatryptan podawano podskórnie, nie stwierdzono zaburzeń płodności po podaniu maksymalnych dawek do 60 mg/kg mc. na dobę, co stanowiło około 6-krotności dawki doustnej 100 mg stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc.¹⁷
• Naproksen – nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność ani zdolności do reprodukcji u samców i samic szczurów po podaniu doustnym maksymalnej tolerowanej dawki naproksenu przed kryciem i w trakcie krycia. AUC naproksenu w stanie stacjonarnym oszacowano na około 0,6-0,8 narażenia na naproksen u ludzi po jednorazowym podaniu tabletki sumatryptanu z naproksenem.¹⁸

Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa

Badanie dotyczące toksycznego wpływu skojarzenia sumatryptanu z naproksenem na rozwój potomstwa (zarodka i płodu) przeprowadzono tylko na królikach.¹⁹

Doustne podawanie naproksenu i połączenia sumatryptanu z naproksenem ciężarnym królikom powodowało:

• Toksyczne działanie na matkę, przejawiające się zmniejszonym przyrostem masy ciała lub utratą masy ciała podczas leczenia i zmniejszeniem spożycia paszy
• Zmniejszenie masy płodu – każda z dawek podanych matce powodowała istotne zmniejszenie masy ciała płodu
• Zwiększenie liczby całkowitych i wczesnych resorpcji oraz utraty miotów

We wszystkich grupach dawkowania wystąpiło zwiększenie średniej liczby całkowitych resorpcji w miocie, wczesnych resorpcji zarodków w miocie oraz resorpcji płodów w miocie. W grupach poddawanych leczeniu obserwowano nieznacznie większą częstość występowania trzech typów wad rozwojowych:²⁰

• Zrośnięte kręgi ogonowe
• Izolowany ubytek w przegrodzie międzykomorowej
• Przetrwały pień tętniczy z wtórnym ubytkiem przegrody międzykomorowej

W badaniu nie udało się ustalić poziomu NOAEL (dawki, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych), natomiast podanie najmniejszej dawki produktu złożonego powodowało narażenie na naproksen (AUC) u ciężarnej samicy mniejsze lub równe narażeniu u ludzi po jednorazowym podaniu tabletki sumatryptanu z naproksenem.²¹

We wcześniejszych badaniach przeprowadzonych dla każdej z substancji czynnych osobno:

• Sumatryptan – doustne podawanie sumatryptanu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy wiązało się ze zwiększoną częstością występowania nieprawidłowości w naczyniach krwionośnych w odcinku szyjno-piersiowym i naczyniach krwionośnych w pępowinie, toksycznym działaniu na zarodek/płód, zwiększoną częstością występowania zespołu wad rozwojowych i zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Największa dawka, która nie powodowała takich działań, wynosiła około 60 mg/kg mc. na dobę, co stanowiło około 6-krotność maksymalnej pojedynczej dawki doustnej 100 mg stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² pc.²²
• Naproksen – doustne podawanie naproksenu (25 mg/kg mc. na dobę) ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy wiązało się ze zmniejszeniem liczby żywych płodów, zwiększoną utratą ciąż przed i po zagnieżdżeniu zarodka oraz zwiększoną częstością występowania żeber szyjnych, wtórnie do istotnej toksyczności u matki. Narażenie ciężarnych samic na naproksen w stanie stacjonarnym wynosiło 0,6-0,8 narażenia na naproksen u ludzi po jednorazowym podaniu tabletki sumatryptanu z naproksenem. Stężenie naproksenu w osoczu płodu wynosiło około 0,6 stężenia u matki.²³

Toksyczność reprodukcyjna około- i poporodowa

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu złożonego sumatryptanu z naproksenem na rozwój przed- i pourodzeniowy. Badania przeprowadzono dla każdej z substancji czynnych osobno:²⁴

• Sumatryptan – doustne podawanie szczurom sumatryptanu w okresie późnej ciąży i podczas laktacji wiązało się ze zmniejszeniem przeżywalności potomstwa. Największa dawka, która nie powodowała takiego działania, wynosiła 100 mg/kg mc. na dobę, co stanowi około 10-krotność maksymalnej pojedynczej zalecanej dawki doustnej 100 mg u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² pc.²⁵
• Naproksen – u szczurów, podawanie naproksenu doustnie podczas ciąży i w okresie laktacji wiązało się z następującymi skutkami:²⁶
• Zmniejszenie żywotności i masy ciała w pokoleniu F1
• Opóźnienie dojrzewania
• Nieco mniejsza liczba urodzeń żywych w miocie F2

W tym badaniu, AUC naproksenu w stanie stacjonarnym u matek pokolenia F0 oszacowano na około 0,6-0,8 narażenia na naproksen u ludzi po jednorazowym podaniu tabletki sumatryptanu z naproksenem.²⁷