Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania Fluoxetine Vitabalans

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa fluoksetyny dostarczają istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem tego leku. Badania obejmowały ocenę działania rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, a także specjalne badania na młodych osobnikach.¹

Genotoksyczność i rakotwórczość

Przeprowadzone badania zarówno in vitro, jak i na modelach zwierzęcych, nie wykazały potencjału rakotwórczego ani mutagennego fluoksetyny, co stanowi istotną informację w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania tego leku.²

Badania na dorosłych zwierzętach

W kompleksowych badaniach nad reprodukcją przeprowadzonych na II generacji szczurów, fluoksetyna podawana w dawkach odpowiadających w przybliżeniu 1,5, 3,9 i 9,7 mg/kg masy ciała nie wykazywała negatywnego wpływu na:

• kojarzenie się zwierząt w pary
• płodność
• rozwój embrionalny (brak działania teratogennego)
• wzrost i rozwój potomstwa
• parametry rozrodcze u potomstwa

³

Jednak u samców myszy otrzymujących znacznie wyższe dawki fluoksetyny – około 31 mg/kg masy ciała dziennie przez okres 3 miesięcy – zaobserwowano niepożądane efekty w postaci zmniejszenia masy jąder oraz zaburzeń spermatogenezy. Warto podkreślić, że dawka ta przekraczała maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), czego wyrazem były wyraźne objawy toksyczności ogólnoustrojowej u badanych zwierząt.⁴

Badania na młodych zwierzętach

Szczególnie istotne są wyniki badań toksykologicznych przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów. Podawanie chlorowodorku fluoksetyny w dawce 30 mg/kg/dzień od 21 do 90 dnia po porodzie powodowało szereg niekorzystnych efektów, w tym:

• trwałe zwyrodnienie jąder i martwicę
• wakuolizację nabłonkową w najądrzach
• niedojrzałość i nieaktywność żeńskiego układu rozrodczego
• zmniejszoną płodność

⁵

Zaobserwowano również opóźnienie w dojrzewaniu płciowym u osobników męskich przy dawkach 10 i 30 mg/kg/dzień oraz u osobników żeńskich przy dawce 30 mg/kg/dzień. U szczurów otrzymujących 30 mg/kg stwierdzono dodatkowo skrócenie długości kości udowej w porównaniu z grupą kontrolną oraz zmiany w obrębie mięśni szkieletowych obejmujące zwyrodnienie, martwicę i procesy regeneracyjne.⁶

Ekstrapolacja wyników do człowieka

Istotne z punktu widzenia klinicznego są dane dotyczące stężeń fluoksetyny i jej aktywnego metabolitu – norfluoksetyny osiąganych w osoczu zwierząt laboratoryjnych w odniesieniu do stężeń obserwowanych u pacjentów pediatrycznych. Przy dawce 10 mg/kg/dzień stężenia w osoczu zwierząt osiągały od 0,8 do 8,8-krotność (fluoksetyna) i od 3,6 do 23,2-krotność (norfluoksetyna) stężeń obserwowanych u dzieci leczonych tym lekiem. Przy niższej dawce, wynoszącej 3 mg/kg/dzień, stężenia u zwierząt wynosiły od 0,04 do 0,5-krotności (fluoksetyna) i od 0,3 do 2,1-krotności (norfluoksetyna) stężeń występujących u pacjentów pediatrycznych.⁷

Wpływ na rozwijający się organizm

Dodatkowe badania na młodych osobnikach myszy dostarczyły interesujących danych dotyczących wpływu hamowania transporterów serotoniny na rozwijający się organizm. Wykazano, że zahamowanie tych transporterów zapobiega prawidłowemu przyrostowi kostnienia. Obserwacje te wydają się być potwierdzone przez wyniki z badań klinicznych, choć nie ustalono jednoznacznie, czy efekt ten ma charakter przemijający.⁸

W innym badaniu, w którym fluoksetyna była podawana młodym osobnikom myszy od 4 do 21 dnia po urodzeniu, zaobserwowano, że hamowanie transportera serotoninowego wywołuje długotrwały wpływ na zachowanie zwierząt. Podobnie jak w przypadku wpływu na kostnienie, nie określono, czy efekt ten jest przemijający, a jego kliniczne znaczenie dla ludzi pozostaje nieustalone.⁹

Znaczenie kliniczne badań przedklinicznych

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne niektórych wyników uzyskanych w badaniach na młodych osobnikach zwierząt laboratoryjnych nie zostało w pełni określone dla ludzi, szczególnie w odniesieniu do opóźnienia dojrzewania płciowego, wpływu na kostnienie oraz długotrwałych zmian behawioralnych. Wyniki te wskazują jednak na potrzebę szczególnej ostrożności przy stosowaniu fluoksetyny u dzieci i młodzieży oraz monitorowania potencjalnych długoterminowych efektów leczenia.¹⁰