Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fludara

Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania fosforanu fludarabiny, wskazując na potencjalne ryzyko działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Dane te obejmują ocenę toksyczności układowej, działania embriotoksycznego oraz potencjału genotoksycznego i kancerogennego.¹

Toksyczność układowa

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że jednorazowe podanie fosforanu fludarabiny w dawkach dwukrotnie przekraczających dawkę terapeutyczną powodowało ciężkie objawy toksyczności lub zgon. Działanie cytotoksyczne dotyczyło głównie szpiku kostnego, narządów limfatycznych, błony śluzowej przewodu pokarmowego, nerek oraz męskich gonad.²

U pacjentów obserwowano występowanie ciężkich działań niepożądanych po dawkach bardziej zbliżonych do terapeutycznych (wskaźnik 3 do 4), w tym ciężkie działanie neurotoksyczne, które w części przypadków prowadziło do zgonu.³

Badania toksyczności układowej przeprowadzone po wielokrotnym podawaniu fosforanu fludarabiny wykazały, zgodnie z oczekiwaniem, że związek w dawce powyżej dawki progowej wpływa na szybko proliferujące tkanki. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi nasilały się wraz ze zwiększeniem dawki i wydłużeniem czasu jej stosowania, jednak ogólnie uznano je za odwracalne.⁴

Doświadczenie kliniczne wynikające z terapeutycznego stosowania produktu Fludara wskazuje na podobny profil działania toksycznego u ludzi, chociaż u pacjentów obserwowano dodatkowe działania niepożądane, takie jak działania neurotoksyczne.⁵

Embriotoksyczność

Wyniki badań embriotoksycznego działania na płody szczurów i królików po podaniu dożylnym wykazały, że fosforan fludarabiny działa potencjalnie embrioletalnie i teratogennie. Objawiało się to następującymi efektami:⁶

• wady rozwojowe szkieletu
• ubytek masy ciała płodu
• utrata zarodka po jego implantacji

Z uwagi na niewielki margines bezpieczeństwa między dawkami teratogennymi u zwierząt a dawką terapeutyczną stosowaną u ludzi, jak również na analogię z innymi antymetabolitami, które przypuszczalnie wpływają na procesy różnicowania, terapeutyczne stosowanie produktu Fludara związane jest z istotnym ryzykiem działania teratogennego u ludzi.⁷

Uszkodzenie materiału genetycznego i działanie rakotwórcze

W badaniach dotyczących potencjału genotoksycznego stwierdzono, że fosforan fludarabiny:⁸

• wywołuje aberracje chromosomalne w badaniach cytogenetycznych in vitro
• powoduje uszkodzenie DNA w teście wymiany chromatyd siostrzanych
• zwiększa częstość występowania małych jąder komórkowych w badaniach na myszach in vivo

Należy jednak zaznaczyć, że wynik badania mutacji genowych oraz testu letalnej dominacji u samców myszy był ujemny. Wykazano zatem potencjał mutagenny w komórkach somatycznych, ale nie stwierdzono takiego działania w komórkach zarodkowych.⁹

Znana aktywność fosforanu fludarabiny na poziomie DNA oraz wyniki badań oceniających mutagenne działanie związku stanowią podstawę przypuszczeń, że wykazuje on działanie rakotwórcze. Nie przeprowadzono jednak bezpośrednich badań działania kancerogennego na zwierzętach, dlatego ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu w wyniku leczenia produktem Fludara można jedynie zweryfikować na podstawie danych epidemiologicznych.¹⁰

Tolerancja miejscowa

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach po dożylnym podaniu fosforanu fludarabiny nie należy spodziewać się istotnego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia. Co istotne, nawet w przypadku niewłaściwego wstrzyknięcia roztworu fosforanu fludarabiny o stężeniu 7,5 mg/ml w następujących okolicznościach:¹¹

• w okolicę żyły
• do tętnicy
• domięśniowo

nie obserwowano istotnego miejscowego podrażnienia.

Zmiany obserwowane w przewodzie pokarmowym po dożylnym lub dożołądkowym podaniu produktu u zwierząt potwierdzają, że zapalenie jelit wywoływane przez fosforan fludarabiny jest działaniem ogólnoustrojowym, a nie miejscowym podrażnieniem.¹²