Właściwości farmakokinetyczne leku Fludara

Właściwości farmakokinetyczne fosforanu fludarabiny, substancji czynnej leku Fludara, zostały szczegółowo przebadane w różnych warunkach podawania: po dożylnym podaniu w formie szybkiego wstrzyknięcia w bolusie, krótkiej infuzji, ciągłym wlewie oraz po podaniu doustnym. Badania te pozwoliły określić dystrybucję, metabolizm i eliminację leku w organizmie pacjenta¹.

Zależność farmakokinetyki i efektów klinicznych

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono wyraźnej korelacji między farmakokinetyką fludarabiny (2F-ara-A) a skutecznością terapeutyczną u pacjentów onkologicznych. Zaobserwowano natomiast zależne od dawki działanie toksyczne na układ krwiotwórczy, manifestujące się neutropenią i zmianami wartości hematokrytu, co wskazuje na mielosupresyjne właściwości leku².

Dystrybucja i metabolizm

Fosforan fludarabiny (2F-ara-AMP) stanowi rozpuszczalny w wodzie prekursor właściwej substancji aktywnej. W organizmie ulega on szybkiej i kompletnej defosforylacji do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A). Warto odnotować, że jakkolwiek u psów głównym metabolitem jest 2F-ara-hipoksantyna, w organizmie człowieka metabolit ten występuje jedynie w śladowych ilościach³.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową otrzymujących dożylnie fosforan fludarabiny w dawce 25 mg/m² pc. w 30-minutowej infuzji, średnie maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu bezpośrednio po zakończeniu infuzji wynosiło 3,5-3,7 µM. Po piątej dawce obserwowano umiarkowaną kumulację związku ze średnim stężeniem maksymalnym wynoszącym 4,4-4,8 µM pod koniec infuzji. W trakcie pięciodniowego schematu leczenia stężenie 2F-ara-A w osoczu wzrastało dwukrotnie. Istotne jest jednak, że nie zaobserwowano kumulacji leku podczas kolejnych cykli terapeutycznych⁴.

Po osiągnięciu stężenia maksymalnego, obserwuje się trójfazowy spadek stężenia leku w osoczu, z następującymi okresami półtrwania:⁵

• początkowy okres półtrwania – około 5 minut
• pośredni okres półtrwania – 1-2 godziny
• końcowy okres półtrwania – około 20 godzin

Na podstawie analizy porównawczej parametrów farmakokinetycznych 2F-ara-A z różnych badań ustalono, że całkowity średni klirens osoczowy (Cl) wynosi 79 ml/min/m² pc. (2,2 ml/min/kg), natomiast średnia objętość dystrybucji (Vss) osiąga wartość 83 l/m² (2,4 l/kg). Dane te charakteryzują się znaczną zmiennością międzyosobniczą⁶.

Po dożylnym podaniu fosforanu fludarabiny stężenia 2F-ara-A w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu względem czasu (AUC) wykazują zależność liniową od wielkości dawki. Okresy półtrwania, klirens osoczowy oraz objętości dystrybucji pozostają stałe niezależnie od dawki, co jednoznacznie wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki leku⁷.

Farmakokinetyka po podaniu doustnym

Po podaniu doustnym fosforanu fludarabiny, maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu osiągane jest po 1-2 godzinach od przyjęcia leku. Stężenie to stanowi około 20-30% stężenia 2F-ara-A obserwowanego po podaniu dożylnym, mierzonego pod koniec infuzji⁸.

Biodostępność układowa 2F-ara-A po podaniu pojedynczej dawki oraz dawek wielokrotnych wynosi około 50-65% i jest zbliżona zarówno dla roztworu doustnego, jak i tabletki o natychmiastowym uwalnianiu⁹.

Przyjmowanie leku z pokarmem wpływa w niewielkim stopniu na jego parametry farmakokinetyczne, powodując:¹⁰

• nieznaczne zwiększenie (<10%) dostępności układowej (AUC)
• niewielkie zmniejszenie i opóźnienie wystąpienia maksymalnego stężenia (Cmax) 2F-ara-A w osoczu
• brak wpływu na końcowe okresy półtrwania

Eliminacja

Nukleozyd fludarabiny (2F-ara-A) jest wydalany głównie przez nerki. Od 40% do 60% dożylnie podanej dawki jest eliminowane z moczem¹¹. Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopem wodoru ³H-2F-ara-AMP przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych wykazały, że całkowita ilość znakowanego związku jest wydalana z moczem¹².

Farmakokinetyka w sytuacjach szczególnych

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszenie całkowitego klirensu leku, co jednoznacznie wskazuje na konieczność redukcji dawki w tej grupie chorych¹³.

Przeprowadzone badania in vitro z wykorzystaniem białek osocza ludzkiego nie wykazały istotnej tendencji do wiązania 2F-ara-A z białkami osocza¹⁴.