Właściwości farmakodynamiczne

Fosforan fludarabiny, zawarty w produkcie leczniczym Fludara, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; Cytostatyki; Antymetabolity; Analogi puryn. Substancji przypisano kod ATC: L01BB05. Fosforan fludarabiny stanowi fluorowany analog nukleotydowy widarabiny (9-beta-D-arabinofuranozyloadenina, ara-A), która wykazuje działanie przeciwwirusowe. Istotną cechą tej substancji jest częściowa oporność na deaminację przez deaminazę adenozynową.¹

Mechanizm działania i metabolizm

Po podaniu fosforanu fludarabiny zachodzi szybki proces defosforylacji do aktywnego metabolitu 2F-ara-A (2-fluoro-ara-A). Metabolit ten zostaje pobrany przez komórki organizmu, a następnie ulega wewnątrzkomórkowej fosforylacji przy udziale kinazy deoksycytydynowej. W wyniku tego procesu powstaje aktywna forma trifosforanowa – 2F-ara-ATP, która stanowi właściwy związek o działaniu cytotoksycznym.²

Działanie na poziomie molekularnym

Aktywny metabolit 2F-ara-ATP wywiera wielokierunkowe działanie hamujące na procesy syntezy kwasów nukleinowych i białek w komórce. Wykazano, że 2F-ara-ATP hamuje aktywność następujących enzymów komórkowych:

• Reduktaza rybonukleotydowa – kluczowy enzym w syntezie nukleotydów
• Polimeraza α, δ i ε DNA – enzymy odpowiedzialne za replikację DNA
• Prymaza DNA – enzym inicjujący syntezę fragmentów Okazaki
• Ligaza DNA – enzym łączący fragmenty DNA

Dodatkowo 2F-ara-ATP powoduje częściowe zahamowanie polimerazy II RNA, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia syntezy białek w komórce.³

Indukcja apoptozy

Pomimo że nie wszystkie aspekty mechanizmu działania 2F-ara-ATP zostały w pełni poznane, uznaje się, że głównym mechanizmem cytotoksyczności jest hamowanie syntezy DNA. Mechanizm ten determinuje zdolność związku do hamowania wzrostu komórek nowotworowych. Co istotne, 2F-ara-ATP wpływa również na syntezę RNA i białek, jednak w mniejszym stopniu niż na syntezę DNA.⁴

W badaniach przeprowadzonych in vitro na limfocytach izolowanych od pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego (CLL) wykazano, że ekspozycja komórek na 2F-ara-A prowadzi do charakterystycznej dla procesu apoptozy rozległej fragmentacji DNA i śmierci komórki. Jest to dodatkowy mechanizm, poprzez który fosforan fludarabiny wywiera swoje działanie przeciwnowotworowe.⁵