Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fludary

Fosforan fludarabiny zawarty w produkcie Fludara jest silnym środkiem przeciwnowotworowym o potencjalnie ciężkich działaniach toksycznych. Pacjenci poddawani terapii tym lekiem wymagają ścisłego monitorowania zarówno pod kątem hematologicznych, jak i niehematologicznych objawów toksyczności. Poniżej przedstawiono szczegółowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić przed wdrożeniem oraz w trakcie leczenia produktem Fludara.¹

Mielosupresja

U pacjentów leczonych produktem Fludara obserwowano ciężkie zahamowanie czynności szpiku, prowadzące przede wszystkim do niedokrwistości, trombocytopenii i neutropenii. Badania kliniczne fazy I wykazały, że średni czas osiągnięcia nadirów wyników badań laboratoryjnych po dożylnym podaniu leku dorosłym pacjentom z guzami litymi wynosił 13 dni (zakres 3-25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres 2-32 dni) dla płytek krwi. U większości pacjentów pogorszenie parametrów hematologicznych było powiązane z przebiegiem choroby podstawowej lub wynikało z wcześniejszej terapii mielosupresyjnej.²

Zaobserwowano kumulację działania hamującego czynność szpiku kostnego. Pomimo faktu, że mielosupresja wywołana chemioterapią często jest odwracalna, stosowanie fosforanu fludarabiny wymaga ścisłego monitorowania obrazu krwi. Zaleca się okresową ocenę morfologii krwi obwodowej w celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii.³

U dorosłych pacjentów opisano kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego dotyczących trzech linii komórek macierzystych, prowadzących do pancytopenii, która w niektórych przypadkach kończyła się zgonem. W opisanych przypadkach czas trwania klinicznie istotnej cytopenii wahał się od około 2 miesięcy do około 1 roku. Objawy te występowały zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i dotychczas nieleczonych.⁴

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania fosforanu fludarabiny w przypadku pobierania kolejnych próbek hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego.⁵

Zaburzenia autoimmunologiczne

Niezależnie od przebytych procesów autoimmunologicznych lub wyniku testu Coombsa, w trakcie lub po zakończeniu leczenia produktem Fludara, raportowano występowanie zagrażających życiu, a czasem śmiertelnych zjawisk autoimmunologicznych. U większości pacjentów, u których wystąpiła polekowa niedokrwistość hemolityczna, dochodziło do nawrotu hemolizy po ponownej ekspozycji na produkt Fludara. Z tego powodu pacjenci leczeni Fludarą powinni być dokładnie obserwowani pod kątem objawów hemolizy.⁶

W przypadku wystąpienia hemolizy, zaleca się odstawienie produktu Fludara. Najczęściej stosowanym postępowaniem w autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest transfuzja krwi (napromienionej) oraz podawanie preparatów zawierających adrenokortykosteroidy.⁷

Neurotoksyczność

Wpływ długotrwałego stosowania produktu Fludara na ośrodkowy układ nerwowy nie jest w pełni poznany. Jednakże w niektórych badaniach pacjenci tolerowali zalecane dawki przez stosunkowo długi czas (do 26 cykli terapeutycznych). Mimo to, należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem występowania neurologicznych objawów przedmiotowych.⁸

U pacjentów z ostrą białaczką, którym podawano dożylnie duże dawki Fludary w celu doboru odpowiedniej dawki, stwierdzano poważne zaburzenia neurologiczne, w tym utratę wzroku, śpiączkę i zgon. Objawy te pojawiały się w ciągu 21 do 60 dni od podania ostatniej dawki. Ciężkie objawy toksyczności ośrodkowego układu nerwowego wystąpiły u 36% pacjentów otrzymujących dawki około czterokrotnie większe (96 mg/m² pc. na dobę przez 5 do 7 dni) od zalecanych w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. U pacjentów leczonych dawkami zalecanymi w przewlekłej białaczce limfocytowej, ciężkie objawy neurotoksyczności występowały rzadko (śpiączka, drgawki, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie).⁹

Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że działanie neurotoksyczne może wystąpić wcześniej lub później niż obserwowano w badaniach klinicznych.¹⁰

Stosowanie produktu Fludara może wiązać się z występowaniem:

• leukoencefalopatii (LE)
• ostrej toksycznej leukoencefalopatii (ATL)
• zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

Powyższe zaburzenia mogą wystąpić:¹¹

• przy stosowaniu zalecanej dawki
• gdy Fludara stosowano po lub w kombinacji z lekami związanymi z występowaniem LE, ATL, RPLS
• gdy Fludara podawano pacjentom z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak: napromieniowanie czaszki lub całego ciała, transplantacja komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• przy stosowaniu dawek większych niż zalecane

¹²

Objawy LE, ATL lub RPLS mogą obejmować:¹³

• ból głowy
• nudności i wymioty
• drgawki
• zaburzenia widzenia (utrata wzroku, zaburzenia aparatu widzenia i ogniskowe deficyty neurologiczne)
• zapalenie nerwu wzrokowego
• zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego
• dezorientacja
• senność
• pobudzenie
• paraparezę i (lub) niedowład czterokończynowy
• spastyczność mięśni
• nietrzymanie moczu

Należy podkreślić, że LE, ATL i RPLS mogą być nieodwracalne, zagrażające życiu lub prowadzące do śmierci.¹⁴

W przypadku podejrzenia wystąpienia LE, ATL lub RPLS należy natychmiast przerwać leczenie fludarabiną. Pacjenci powinni zostać poddani monitorowaniu pracy mózgu, preferowane jest obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli badania potwierdzą diagnozę, należy definitywnie zaprzestać stosowania fludarabiny.¹⁵

Zespół lizy guza

U pacjentów z dużą masą guza obserwowano zespół lizy guza. Ponieważ produkt Fludara może wywołać reakcję lizy już w pierwszym tygodniu leczenia, u pacjentów zagrożonych tym powikłaniem należy zachować ostrożność i odpowiednio ich monitorować.¹⁶

Poprzetoczeniowa choroba przeszczep przeciw gospodarzowi

Po transfuzji nienapromienionej krwi u pacjentów leczonych produktem Fludara obserwowano poprzetoczeniową chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcja spowodowana przetoczeniem immunokompetentnych limfocytów w stosunku do gospodarza). Choroba ta bardzo często prowadziła do zgonu. Dlatego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia poprzetoczeniowej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, pacjenci wymagający transfuzji krwi w trakcie leczenia produktem Fludara powinni otrzymywać wyłącznie napromienioną krew.¹⁷

Rak skóry

U niektórych pacjentów w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem Fludara występowało pogorszenie lub nawrót wcześniej występujących zmian nowotworowych skóry, jak również zgłaszano nowe zachorowania na raka skóry. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zmian skórnych.¹⁸

Pacjenci w złym stanie ogólnym

Przed podaniem produktu Fludara pacjentom w ogólnie złym stanie zdrowia, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku. Dotyczy to w szczególności pacjentów z:¹⁹

• ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, niedokrwistość i/lub granulocytopenia)
• zaburzeniami odporności
• przebytym zakażeniem oportunistycznym

U pacjentów zagrożonych rozwinięciem zakażeń oportunistycznych należy rozważyć wdrożenie leczenia profilaktycznego.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens 2-fluoro-ara-adeniny (2F-ara-A) – głównego metabolitu w osoczu – jest zgodny z klirensem kreatyniny, co wskazuje, że główną drogą eliminacji tego związku z organizmu jest wydalanie przez nerki. U pacjentów z pogorszeniem czynności nerek wykazano zwiększenie całkowitej ekspozycji organizmu (AUC 2F-ara-A). Dane kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min) są ograniczone.²¹

Produkt Fludara należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny wynosi pomiędzy 30 a 70 ml/min) należy zredukować dawkę fludarabiny do 50% i dokładnie monitorować stan pacjenta. Leczenie produktem Fludara jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Fludara u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat), ze względu na ograniczone dane dotyczące podawania leku tej grupie pacjentów.²³

U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych przed rozpoczęciem leczenia należy obowiązkowo zmierzyć klirens kreatyniny.²⁴

Ciąża i karmienie piersią

Wykazano, że fosforan fludarabiny ma działanie genotoksyczne oraz jest zarówno embriotoksyczny, jak i fetotoksyczny u królików i szczurów. Produkt Fludara podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego leku nie wolno stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.²⁵

Kobietom w wieku rozrodczym stosującym produkt Fludara należy zalecić unikanie zajścia w ciążę oraz niezwłoczny kontakt z lekarzem w przypadku podejrzenia ciąży.²⁶

Ze względu na ryzyko genotoksyczności fosforanu fludarabiny, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i powinni zostać poinformowani, aby nie spłodzili dziecka podczas przyjmowania produktu Fludara i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia.²⁷

Nie należy rozpoczynać karmienia piersią podczas leczenia produktem Fludara. Kobiety karmiące powinny przerwać karmienie piersią.²⁸

Szczepienia

W trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia produktem Fludara należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje.²⁹

Możliwości terapeutyczne po wcześniejszym leczeniu produktem Fludara

W przypadku braku odpowiedzi na leczenie produktem Fludara należy unikać leczenia naprzemiennego i stosowania chlorambucylu, ponieważ u większości pacjentów z opornością na fludarabinę zastosowanie chlorambucylu będzie również nieskuteczne.³⁰

Progresja choroby

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego zwykle dochodzi do progresji choroby lub jej przekształcenia (np. w zespół Richtera).³¹

Substancje pomocnicze

Laktoza

Każda tabletka powlekana produktu Fludara, 10 mg, zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³²

Sód

Tabletki powlekane produktu Fludara, 10 mg, zawierają sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za wolny od sodu.³³