Właściwości farmakodynamiczne
Fixapost 50 mikrogramów/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Fixapost

Fixapost to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: latanoprost (50 mikrogramów/ml) oraz tymololu maleinian w ilości odpowiadającej 5 mg tymololu/ml, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków oftalmologicznych, leków blokujących receptory β-adrenergiczne, produktów złożonych (kod ATC: S01E D51). Obie substancje charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania, których synergistyczny efekt prowadzi do skuteczniejszego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) w porównaniu z monoterapią.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Latanoprost jest selektywnym prostanoidowym agonistą receptorów FP, będącym analogiem prostaglandyny F2α. Mechanizm obniżania IOP przez latanoprost polega głównie na zwiększaniu odpływu cieczy wodnistej poprzez nasilenie przepływu naczyniówkowo-twardówkowego. Dodatkowo substancja ta w pewnym stopniu ułatwia przepływ przez zmniejszenie oporu odpływu przez siateczkę beleczkowania. Istotnym jest, że latanoprost nie wpływa znacząco na produkcję cieczy wodnistej, barierę krew-ciecz wodnista, ani na wewnątrzgałkowe krążenie krwi.²

W badaniach długoterminowych przeprowadzonych na małpach, którym wykonano pozatorebkowe usunięcie soczewki, latanoprost nie wpływał na czynność naczyń krwionośnych siatkówki, co zostało potwierdzone w badaniu angiografii fluorescencyjnej. Ponadto, podczas krótkotrwałej terapii u pacjentów z pseudofakią nie obserwowano przecieku fluoresceiny do tylnego odcinka oka.³

Tymolol jest nieselektywnym β-adrenolitykiem oddziałującym zarówno na receptory adrenergiczne β1, jak i β2. Substancja ta nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania hamującego na czynność mięśnia sercowego ani działania stabilizującego błony komórkowe. Tymolol obniża IOP poprzez redukcję wytwarzania cieczy wodnistej w nabłonku rzęskowym.⁴

Dokładny mechanizm działania tymololu nie został w pełni poznany, jednak przypuszcza się, że jego efekt hipotensyjny wewnątrzgałkowo związany jest z hamowaniem wytwarzania cyklicznego AMP, indukowanego przez endogenną stymulację beta-adrenergiczną. W badaniach nie wykazano istotnego wpływu tymololu na przepuszczalność bariery krew-ciecz wodnista dla białek osocza. Długotrwałe badania na królikach dowiodły, że tymolol nie wpływa na wewnątrzgałkowy przepływ krwi.⁵

Skuteczność kliniczna produktu

Badania nad ustaleniem dawki wykazały, że referencyjny produkt zawierający połączenie latanoprostu z tymololem (z konserwantem) powodował znacząco większe zmniejszenie średniego dziennego ciśnienia śródgałkowego w porównaniu do monoterapii każdą z tych substancji podawaną raz na dobę.⁶

W dwóch dobrze kontrolowanych, trwających 6 miesięcy badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą porównywano działanie zmniejszające ciśnienie śródgałkowe produktu referencyjnego (z konserwantem) z monoterapią latanoprostem i tymololem u pacjentów z ciśnieniem śródgałkowym wynoszącym co najmniej 25 mmHg. Po początkowym 2-4 tygodniowym leczeniu tymololem, które spowodowało średnie obniżenie IOP o 5 mmHg, następowało 6-miesięczne leczenie, w którym obserwowano dodatkową redukcję średniego dziennego ciśnienia śródgałkowego o:⁷

• 3,1 mmHg – dla kombinacji latanoprost/tymolol
• 2,0 mmHg – dla monoterapii latanoprostem
• 0,6 mmHg – dla tymololu stosowanego dwa razy na dobę

Efekt hipotensyjny produktu złożonego utrzymywał się podczas 6-miesięcznej, otwartej, rozszerzonej fazy tych badań.⁸

Istniejące dane wskazują, że podanie leku wieczorem może skuteczniej obniżać ciśnienie śródgałkowe niż aplikacja poranna. Przy ustalaniu czasu podania należy jednak wziąć pod uwagę styl życia pacjenta oraz prawdopodobieństwo przestrzegania zaleceń. W przypadku niedostatecznej skuteczności produktu złożonego, nadal skuteczne może być podawanie tymololu dwa razy na dobę i latanoprostu raz na dobę.⁹

Działanie produktu referencyjnego ze środkiem konserwującym rozpoczyna się w ciągu godziny od podania, a maksymalny efekt obserwuje się po 6-8 godzinach. Badania wykazały, że przy wielokrotnym stosowaniu, odpowiednie zmniejszenie ciśnienia śródgałkowego utrzymuje się do 24 godzin po podaniu.¹⁰

Badania kliniczne preparatu Fixapost

Fixapost (bez konserwantów) był oceniany w 3-miesięcznym, randomizowanym badaniu z maskowaniem badacza, w porównaniu z produktem referencyjnym zawierającym środek konserwujący (latanoprost/tymolol 50 mikrogramów/5 mg/ml). W badaniu wzięło udział 242 pacjentów z nadciśnieniem ocznym lub jaskrą z otwartym kątem, u których monoterapia okazała się niewystarczająca. Przed włączeniem do badania pacjenci byli leczeni i monitorowani produktem referencyjnym lub lekami generycznymi (ustalone połączenie latanoprostu i tymololu 50 mikrogramów/5 mg/ml z konserwantem) przez minimum 2 miesiące.¹¹

Główną zmienną badania była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) w dniu 84. Średnia zmiana IOP wyniosła -0,49 mmHg zarówno dla leku Fixapost, jak i produktu referencyjnego, co potwierdza porównywalną skuteczność obu preparatów.¹²

Trzymiesięczne badanie wykazało również, że stosowanie produktu Fixapost bez konserwantów wiązało się z mniejszą liczbą subiektywnych objawów po wkropleniu w porównaniu z produktem referencyjnym zawierającym środek konserwujący:<sup data-drug="Fixapost" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="To 3-miesięczne badanie wykazało, że nie wykryto żadnych działań niepożądanych dotyczących oczu związanych z wpływem produktu Fixapost, poza tymi, które są dobrze udokumentowane ze stosowania produktu referencyjnego z konserwantem i połączeniem latanoprostu z tymololem. Stosowanie produktu Fixapost było związane z mniejszą liczbą subiektywnych objawów po wkropleniu w dniu 84 (podrażnienie/pieczenie/kłucie: 20,5% w stosunku do 41,8%, p <0,001, swędzenie: 4,9% w porównaniu do 13,9%, p = 0,010), a także subiektywnych objawów w ciągu dnia, niezależnie od zakroplenia (podrażnienie/pieczenie/kłucie: 7,4% względem 12,7%, p = 0,094, świąd: 1,6% w stosunku do 13,6%, p 13

• Objawy po wkropleniu (dzień 84):
  • Podrażnienie/pieczenie/kłucie: 20,5% vs 41,8% (p <0,001)
  • Swędzenie: 4,9% vs 13,9% (p = 0,010)
• Objawy w ciągu dnia (niezależnie od zakroplenia):
  • Podrażnienie/pieczenie/kłucie: 7,4% vs 12,7% (p = 0,094)
  • Świąd: 1,6% vs 13,6% (p <0,001)

W badaniach klinicznych niezbyt często obserwowano kilka ogólnoustrojowych działań niepożądanych, znanych z zastosowania tymololu, ale niewystępujących w badaniach klinicznych produktu referencyjnego zawierającego konserwant, takich jak: zaburzenia smaku, arytmia oraz zmęczenie.¹⁴