Właściwości farmakokinetyczne leku Excedrin MigraStop

Excedrin MigraStop jest złożonym produktem leczniczym zawierającym trzy substancje czynne: kwas acetylosalicylowy (250 mg), paracetamol (250 mg) oraz kofeinę (65 mg). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników oraz ich połączenia.¹

Kwas acetylosalicylowy

Wchłanianie

Kwas acetylosalicylowy jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Około 70% dawki dociera do krwiobiegu w niezmienionej postaci, natomiast pozostałe 30% ulega hydrolizie do kwasu salicylowego podczas wchłaniania. Proces ten zachodzi za pośrednictwem esteraz obecnych w przewodzie pokarmowym, wątrobie oraz osoczu. Maksymalne stężenie kwasu salicylowego w osoczu jest osiągane w ciągu 1-2 godzin po zastosowaniu pojedynczych dawek. Warto zauważyć, że pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania, nie wpływając jednak na jego stopień.²

Dystrybucja

Kwas salicylowy jest dystrybuowany do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych, w tym również do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Najwyższe stężenia substancji obserwuje się w osoczu, wątrobie, korze nerkowej, sercu oraz płucach. Zarówno kwas acetylosalicylowy, jak i salicylowy wiążą się częściowo z białkami surowicy, głównie z albuminami. Wiązanie białkowe salicylanu wykazuje zależność od stężenia (nieliniowość). Przy niskich stężeniach (<100 µg/ml) około 90% salicylanu z osocza wiąże się z albuminami, natomiast przy wyższych stężeniach (>400 µg/ml) tylko około 40-70%. Kwas salicylowy ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową oraz jest wydzielany do mleka matki.³

Metabolizm

Kwas acetylosalicylowy ulega hydrolizie w osoczu do kwasu salicylowego z okresem półtrwania wynoszącym 15-20 minut. Proces ten przebiega na tyle szybko, że poziomy kwasu acetylosalicylowego w osoczu są praktycznie niewykrywalne po 1-2 godzinach od podania. Kwas salicylowy podlega początkowo sprzęganiu w wątrobie, tworząc:

• kwas salicylurowy (poprzez łączenie z glicyną)
• glukuronid salicylowo-fenolowy (poprzez połączenie z kwasem glukuronowym)
• glukuronid salicylofenolowy
• inne metabolity

Po jednorazowym podaniu dawki 1 g kwasu acetylosalicylowego, średni okres półtrwania kwasu salicylowego wynosi około 6 godzin. Przy wyższych stężeniach w surowicy obserwuje się nasycenie metabolizmu salicylanów i zmniejszenie klirensu całkowitego w organizmie. Jest to spowodowane ograniczoną zdolnością wątroby do tworzenia zarówno kwasu salicylurynowego, jak i glukuronidu fenolowego. Okres półtrwania salicylanu jest zależny od wielkości dawki – po podaniu dawek toksycznych (10-20 g) może ulec wydłużeniu do ponad 20 godzin.⁴

Eliminacja

Kwas salicylowy i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe niezmienionego leku wykazuje zależność od pH moczu. W miarę wzrostu pH moczu od 5 do 8, zwiększa się ilość eliminowanego wolnego kwasu salicylowego, a klirens nerkowy wolnego salicylanu wzrasta z <5% do >80%. Po podaniu dawki terapeutycznej, w moczu można znaleźć metabolity w następujących proporcjach:

• około 10% w postaci kwasu salicylowego
• 75% w postaci kwasu salicylurynowego
• 10% w postaci fenolowych glukuronidów kwasu salicylowego
• 5% w postaci acylowych glukuronidów kwasu salicylowego

⁵

Paracetamol

Wchłanianie

Paracetamol charakteryzuje się łatwym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Największe stężenie w osoczu krwi osiąga w czasie od 30 minut do 2 godzin po podaniu.⁶

Dystrybucja

Wiązanie paracetamolu z białkami osocza jest nieistotne przy zwykłych stężeniach terapeutycznych, ale wzrasta wraz ze wzrostem stężenia substancji.⁷

Metabolizm

Paracetamol jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem, głównie w postaci sprzężonej z glukuronidem i siarczanem. Istnieje również drugorzędny, hydroksylowany metabolit, który jest wytwarzany w wątrobie w bardzo małych ilościach przez oksydazy o funkcji mieszanej. Metabolit ten ulega zazwyczaj detoksykacji poprzez sprzęganie z glutationem. W przypadku przedawkowania paracetamolu, metabolit ten może gromadzić się w organizmie i powodować uszkodzenie wątroby.⁸

Eliminacja

Mniej niż 5% paracetamolu jest wydalane w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji waha się od 1 do 4 godzin.⁹

Kofeina

Wchłanianie

Kofeina jest całkowicie i szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w czasie od 5 do 90 minut po podaniu osobom będącym na czczo. Nie wykazano, aby kofeina podlegała metabolizmowi przedukładowemu.¹⁰

Dystrybucja

Kofeina jest dystrybuowana do wszystkich płynów ustrojowych. Średni stopień wiązania kofeiny z białkami osocza wynosi 35%.¹¹

Metabolizm

Kofeina podlega prawie całkowitemu metabolizmowi poprzez procesy oksydacji, demetylacji i acetylacji, a następnie jest wydalana z moczem. Główne metabolity kofeiny to:

• 1-metyloksantyna
• 7-metyloksantyna
• 1,7-dimetyloksantyna (paraksantyna)

Do drugorzędnych metabolitów zalicza się:

• kwas 1-metylomoczowy
• 5-acetyloamino-6 formylamino-3-metylouracyl (AMFU)

¹²

Eliminacja

U osób dorosłych eliminacja kofeiny odbywa się prawie całkowicie poprzez metabolizm wątrobowy. Warto zauważyć, że mogą występować znaczne międzyosobnicze różnice w szybkości eliminacji. Średni okres półtrwania kofeiny w fazie eliminacji wynosi 4,9 godzin, przy czym obserwuje się szeroki zakres wahań od 1,9 do 12,2 godzin.¹³

Połączenie składników

W preparacie Excedrin MigraStop, zawierającym trzy substancje czynne, ilość poszczególnych składników jest stosunkowo niewielka. Dzięki temu nie dochodzi do wysycenia procesów eliminacji, co mogłoby zwiększać ryzyko wydłużenia okresu półtrwania i podwyższonej toksyczności produktu leczniczego.¹⁴

Wyniki badań farmakokinetycznych produktu Excedrin MigraStop potwierdzają, że profile farmakokinetyczne połączenia kwasu acetylosalicylowego, paracetamolu i kofeiny są zgodne z profilami ustalonymi dla poszczególnych substancji stosowanych oddzielnie lub dla połączenia każdego z leków przeciwbólowych z kofeiną.¹⁵

Nie stwierdzono występowania krytycznych interakcji międzylekowych pomiędzy trzema składnikami aktywnymi preparatu. Nie zaobserwowano również zwiększonego ryzyka wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi ze względu na ich jednoczesne zastosowanie.¹⁶ Badania farmakokinetyczne produktu Excedrin MigraStop przyniosły wyniki zgodne z oczekiwaniami i nie wykazały interakcji pomiędzy trzema substancjami czynnymi tego produktu leczniczego.¹⁷