Właściwości farmakodynamiczne ezetymibu

Ezetymib należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki modyfikujące stężenie lipidów, oznaczonej kodem ATC: C10A X09. Jest to przedstawiciel nowej grupy leków hipolipemizujących, które w sposób wybiórczy hamują wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach.¹

Mechanizm działania

Ezetymib działa poprzez wiązanie się z określonym transporterem steroli zlokalizowanym w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego. Na poziomie molekularnym jego celem jest białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.²

Mechanizm działania ezetymibu różni się istotnie od mechanizmów działania innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu, takich jak statyny, żywice wiążące kwasy żółciowe, pochodne kwasu fibrynowego czy stanole pochodzenia roślinnego. W przeciwieństwie do statyn, które zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.³

Badania kliniczne wykazały, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo, co udowodniono w dwutygodniowym badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Badania przedkliniczne potwierdziły wybiórczy charakter działania ezetymibu. Lek hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, nie wpływając jednocześnie na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (np. witamin A i D).⁵

Badania epidemiologiczne jednoznacznie potwierdziły, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia wykazują zależność proporcjonalną ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalną ze stężeniem cholesterolu HDL.⁶

Kluczowe znaczenie kliniczne ma fakt, że podawanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną ezetymib był stosowany zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statyną. U pacjentów z hipercholesterolemią zaobserwowano istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (apo B) i triglicerydów, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia cholesterolu HDL.⁸

Hipercholesterolemia pierwotna

W 8-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo uczestniczyło 769 pacjentów z hipercholesterolemią, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl]) pomimo monoterapii statyną. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo w skojarzeniu z aktualnie stosowaną statyną.⁹

Badanie wykazało, że wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL (około 82% badanych), znacząco większy odsetek osób przyjmujących ezetymib osiągnął docelowe stężenie cholesterolu LDL na zakończenie badania w porównaniu z grupą placebo (72% vs 19%). Odnotowano również istotną statystycznie różnicę w redukcji stężenia cholesterolu LDL (25% w grupie ezetymibu vs 4% w grupie placebo).¹⁰

Co istotne, dołączenie ezetymibu do aktualnie przyjmowanej statyny istotnie zmniejszyło nie tylko stężenie cholesterolu LDL, ale także stężenie cholesterolu całkowitego, apo B i triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo. Zaobserwowano również zmniejszenie mediany stężenia białka C-reaktywnego o 10% w grupie ezetymibu w porównaniu z brakiem zmian w grupie placebo.¹¹

W dodatkowych dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją i grupą kontrolną placebo, z udziałem 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, ezetymib w dawce 10 mg wykazał znaczącą skuteczność w redukcji parametrów lipidowych:

• zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 13% (vs placebo)
• zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 19% (vs placebo)
• zmniejszenie stężenia apo B o 14% (vs placebo)
• zmniejszenie stężenia triglicerydów o 8% (vs placebo)
• zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 3% (vs placebo)

Co ważne, ezetymib nie wpływał na osoczowe stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E), nie zmieniał czasu protrombinowego ani nie zaburzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.¹²

Badanie ENHANCE

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym ENHANCE z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przydzielono losowo do dwóch grup leczenia na okres 2 lat:

• ezetymib 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną 80 mg (n=357)
• symwastatyna 80 mg w monoterapii (n=363)

Głównym celem badania było określenie wpływu leczenia skojarzonego na grubość błony wewnętrznej i środkowej (IMT, intima-media thickness) tętnicy szyjnej w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Nie wykazano istotnej różnicy (p=0,29) pomiędzy grupami w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego. Po 2 latach grubość błony wewnętrznej i środkowej zwiększyła się o 0,0111 mm w grupie terapii skojarzonej i o 0,0058 mm w grupie monoterapii (przy wyjściowej średniej wartości IMT wynoszącej odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).¹³

Należy podkreślić, że pomimo braku różnic w zakresie wskaźnika IMT, terapia skojarzona ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mg prowadziła do istotnie większego obniżenia stężenia frakcji cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, apo B oraz triglicerydów w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Wzrost stężenia cholesterolu HDL był zbliżony w obu grupach. Profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej był zgodny z dotychczas znanym profilem bezpieczeństwa.¹⁴

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu badano również w populacji pediatrycznej. W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo wzięło udział 138 pacjentów (59 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średnia wieku 8,3 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub hipercholesterolemią nierodzinną. Wyjściowe stężenie cholesterolu LDL u tych pacjentów wynosiło od 3,74 do 9,92 mmol/l. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.¹⁵

Po 12 tygodniach leczenia ezetymib wykazał istotne statystycznie korzyści w zakresie parametrów lipidowych w porównaniu z placebo:

• obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego o 21% (vs 0% w grupie placebo)
• obniżenie stężenia cholesterolu LDL o 28% (vs -1% w grupie placebo)
• obniżenie stężenia apo B o 22% (vs -1% w grupie placebo)
• obniżenie stężenia cholesterolu nie-HDL o 26% (vs 0% w grupie placebo)

Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie stężeń triglicerydów i cholesterolu HDL.¹⁶

W kolejnym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną uczestniczyło 142 chłopców (w skali Tannera w fazie II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i stężeniem wyjściowym cholesterolu LDL między 4,1 a 10,4 mmol/l. Badanie obejmowało:

• 6-tygodniowy okres leczenia ezetymibem 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) lub symwastatyną w monoterapii (10, 20 lub 40 mg)
• 27-tygodniowy okres leczenia ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną 40 mg lub symwastatyną 40 mg w monoterapii
• 20-tygodniowy okres przedłużenia metodą terapii otwartej z zastosowaniem ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg)

Badanie wykazało, że już po 6 tygodniach terapia skojarzona ezetymibem z symwastatyną (we wszystkich dawkach) istotnie skuteczniej obniżała parametry lipidowe w porównaniu z monoterapią symwastatyną:¹⁷

W 33. tygodniu badania znacząco więcej pacjentów z grupy otrzymującej terapię skojarzoną (62%) osiągnęło idealną docelową wartość stężenia cholesterolu LDL według kryteriów NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi monoterapię symwastatyną (25%). W 53. tygodniu, po zakończeniu fazy przedłużenia badania prowadzonego metodą terapii otwartej, utrzymywały się korzystne efekty leczenia w zakresie parametrów lipidowych.<sup data-drug="Etibax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W odniesieniu do stężenia triglicerydów i cholesterolu HDL wyniki otrzymane w obu grupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -17% w porównaniu z -12% oraz +7% w porównaniu z +6%). W tygodniu 33. uzyskane wyniki były zgodne z otrzymanymi w tygodniu 6. i znacząco większa liczba pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%), osiągnęła idealną docelową wartość stężenia cholesterolu LDL według kryteriów NCEP AAP (18

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku 10-17 lat. Brakuje również badań dotyczących terapii skojarzonej u dzieci poniżej 10 roku życia. Nie przeprowadzono oceny długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.¹⁹

Badanie IMPROVE-IT – zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym

Badanie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek. W badaniu uczestniczyło 18 144 pacjentów włączonych w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego (OZW) – ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej.²⁰

Kryteria włączenia do badania dotyczące stężenia cholesterolu LDL:

• pacjenci nieprzyjmujący leczenia hipolipemizującego: ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l)
• pacjenci przyjmujący leczenie hipolipemizujące: ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l)

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do dwóch grup:

• ezetymib 10 mg + symwastatyna 40 mg (n=9067)
• symwastatyna 40 mg w monoterapii (n=9077)

Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,0 lat.²¹

Charakterystyka populacji badanej była następująca: średnia wieku pacjentów wynosiła 63,6 lat, 76% stanowili mężczyźni, 84% było rasy białej, a 27% chorowało na cukrzycę. Średnie stężenie cholesterolu LDL w momencie wystąpienia incydentu kwalifikującego do badania wynosiło 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacjentów przyjmujących leczenie hipolipemizujące (n=6390) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u pacjentów bez takiego leczenia (n=11 594). Należy zauważyć, że 34% pacjentów przyjmowało statynę przed hospitalizacją z powodu OZW kwalifikującego do badania.²²

Po roku leczenia średnie stężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuujących terapię wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie otrzymującej symwastatynę w monoterapii.²³

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowił złożony punkt obejmujący:

• zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych
• poważne incydenty wieńcowe (zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej przeprowadzona co najmniej 30 dni po randomizacji)
• udar mózgu niezakończony zgonem

Badanie wykazało, że leczenie skojarzone ezetymibem z symwastatyną zapewnia dodatkowe korzyści w zakresie redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Odnotowano zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4% (p=0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił 32,72%) w grupie terapii skojarzonej oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie monoterapii.²⁴

Oczekuje się, że podobne korzyści kliniczne mogą być osiągnięte przy jednoczesnym podawaniu ezetymibu w skojarzeniu z innymi statynami o udowodnionej skuteczności w zmniejszeniu ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Należy jednak zaznaczyć, że całkowita liczba zgonów w badanej grupie podwyższonego ryzyka nie uległa zmianie.²⁵

W zakresie wszystkich udarów mózgu zaobserwowano ogólną korzyść ze stosowania terapii skojarzonej. Odnotowano jednak niewielki, nieistotny statystycznie wzrost liczby udarów krwotocznych w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu do grupy otrzymującej symwastatynę w monoterapii. Ryzyko udaru krwotocznego podczas jednoczesnego podawania ezetymibu ze statyną o silniejszym działaniu nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach klinicznych.²⁶

Efekt leczenia skojarzonego ezetymibem z symwastatyną był spójny niezależnie od badanych podgrup, w tym płci, wieku, rasy, obecności cukrzycy w wywiadzie, wyjściowego poziomu lipidów, wcześniejszego leczenia statyną, przebytego udaru mózgu czy nadciśnienia.²⁷