Działania niepożądane leku Etibax

Etibax, którego substancją czynną jest ezetymib w dawce 10 mg, może powodować działania niepożądane o różnym nasileniu i częstości występowania. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania ezetymibu były najczęściej łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych była porównywalna z częstością obserwowaną w grupie przyjmującej placebo. Podobnie liczba pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych była zbliżona w grupie przyjmującej ezetymib i placebo.¹

Ezetymib w monoterapii

Działania niepożądane obserwowane w monoterapii ezetymibem obejmowały szerokie spektrum objawów, z których najczęściej występowały zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz ogólne uczucie zmęczenia. Profil działań niepożądanych ezetymibu stosowanego w monoterapii został ustalony w badaniach obejmujących 2396 pacjentów, u których lek był stosowany samodzielnie, w porównaniu do 1159 pacjentów otrzymujących placebo.²

Ezetymib w leczeniu skojarzonym

Podczas stosowania ezetymibu w skojarzeniu ze statynami odnotowano dodatkowe działania niepożądane, obejmujące m.in. bóle głowy, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Ocena bezpieczeństwa leczenia skojarzonego ezetymibem i statyną została przeprowadzona u 11 308 pacjentów.³

W przypadku skojarzonego podawania ezetymibu z fenofibratem najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból brzucha. Bezpieczeństwo takiego połączenia oceniano w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 625 pacjentów leczonych przez 12 tygodni i 576 pacjentów leczonych przez 1 rok.⁴

Działania niepożądane u pacjentów z chorobą wieńcową

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną lub samą symwastatyną, profile bezpieczeństwa były zbliżone w okresie obserwacji wynoszącym średnio 6 lat. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną.⁵

Działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, przyjmujących skojarzone leczenie ezetymibem 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę lub placebo, profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną, 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo).⁶

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u dzieci i młodzieży zostało ocenione w dwóch badaniach klinicznych. W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n=138) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% osób z grupy placebo. Nie stwierdzono przypadków zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej ani miopatii.⁷

W badaniu z udziałem starszych dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii. Podwyższenie stężenia CK stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.⁸

Tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami bądź fenofibratem, a także działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu.⁹

Szczególnie istotne działania niepożądane

Zaburzenia wątroby

U pacjentów leczonych ezetymibem obserwowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie aminotransferaz (ALT i AST). Podczas leczenia skojarzonego ezetymibu ze statyną częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz 2,3% w grupie otrzymującej symwastatynę.¹⁰

W badaniu SHARP częstość występowania zapalenia wątroby była porównywalna w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną i grupie placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. ^{3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo.”>11}

Miopatia i rabdomioliza

Podczas stosowania ezetymibu, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym, może wystąpić miopatia i rabdomioliza – poważne działania niepożądane ze strony układu mięśniowego. W badaniu IMPROVE-IT częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN.<sup data-drug="Etibax" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i 12

Z kolei częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek.<sup data-drug="Etibax" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i 13

W badaniu SHARP częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo.¹⁴

Zaburzenia pęcherzyka żółciowego

Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%.¹⁵

W badaniu porównującym ezetymib stosowany z fenofibratem do monoterapii fenofibratem, wskaźnik cholecystektomii wynosił 0,6% dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 1,7% dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem.¹⁶

Nowotwory

W długoterminowych badaniach klinicznych monitorowano również częstość występowania nowotworów złośliwych. W badaniu IMPROVE-IT nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u 9,4% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i 9,5% pacjentów w grupie otrzymującej symwastatynę.¹⁷

Podobnie w badaniu SHARP nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania nowotworów (9,4% w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo).¹⁸

Szczególne środki ostrożności i monitoring

Biorąc pod uwagę profil działań niepożądanych leku Etibax, zawierającego ezetymib, należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie funkcji wątroby oraz układu mięśniowego, zwłaszcza przy stosowaniu w leczeniu skojarzonym ze statynami. Regularne kontrole aktywności enzymów wątrobowych oraz kinazy kreatynowej pomogą we wczesnym wykryciu potencjalnych powikłań.¹⁹

U pacjentów pediatrycznych podczas stosowania ezetymibu konieczne jest również monitorowanie parametrów biochemicznych, szczególnie aktywności enzymów wątrobowych oraz kinazy kreatynowej, mimo że w badaniach klinicznych u dzieci nie wykazano znacząco zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych.²⁰