Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Etiagen XR

Etiagen XR zawiera jako substancję czynną kwetiapinę w postaci kwetiapiny fumaranu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, dostępnych w dawkach 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego.¹

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po przyjęciu produktu Etiagen XR, maksymalne stężenia kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu występują po około 6 godzinach (T_max). W stanie stacjonarnym, maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny stanowi około 35% wartości stężeń uzyskiwanych dla kwetiapiny.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i N-dealkilokwetiapiny wykazuje liniowość i proporcjonalność do dawek w całym zakresie dawkowania aż do 800 mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę jest porównywalna z taką samą dawką dobową kwetiapiny fumaranu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę. Jednakże maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla formy o przedłużonym uwalnianiu. Porównując z formą o natychmiastowym uwalnianiu, AUC metabolitu N-dealkilokwetiapiny w przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu jest mniejsze o 18%.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania oceniające wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazały, że:⁴

• Pokarm bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie C_max o 50% i AUC o 20% dla kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu
• Nie można wykluczyć, że wpływ posiłków wysokotłuszczowych na produkt leczniczy może być jeszcze większy
• Lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na wartości C_max i AUC kwetiapiny

Na podstawie powyższych danych, zaleca się, aby Etiagen XR był przyjmowany raz na dobę bez pokarmu.⁵

Dystrybucja

Kwetiapina wykazuje znaczny stopień wiązania z białkami osocza – około 83% podanej dawki wiąże się z białkami osocza.⁶

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, związki macierzyste w postaci niezmienionej są wydalane z moczem i kałem w mniej niż 5%, co świadczy o zaawansowanym metabolizmie leku.⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem układu cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. N-dealkilokwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, jest tworzona i eliminowana głównie przy udziale izoenzymu CYP 3A4.⁸

Zarówno kwetiapina, jak i wiele jej metabolitów (w tym N-dealkilokwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności in vitro ludzkich izoenzymów cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Zahamowanie in vitro cytochromu CYP jest obserwowane jedynie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia terapeutyczne obserwowane u ludzi przy stosowaniu dawek od 300 mg do 800 mg na dobę.⁹

Bazując na wynikach badań in vitro, mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450, jednakże w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.¹⁰

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast dla jej aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny około 12 godzin.¹¹

Około 73% znakowanego radioaktywnie leku jest wydalane w moczu, a 21% w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodzi z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi wynosi <5% ilości wydalanej w moczu.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują różnic między mężczyznami a kobietami.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest mniejszy o 30% do 50% w porównaniu z wartościami obserwowanymi u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Jednakże poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby można spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁶

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrano u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz u 12 młodych osób, które poddane były stabilnej terapii 400 mg kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanej dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, unormowane zależnie od dawki stężenie w osoczu związku macierzystego (kwetiapiny) u dzieci i młodzieży (10–17 lat) było zbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże wartość C_max u dzieci znajdowała się na poziomie wyższego końca zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁷

Wartości AUC i C_max czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny były większe i wynosiły odpowiednio:¹⁸

• około 62% (AUC) i 49% (C_max) u dzieci (10-12 lat)
• około 28% (AUC) i 14% (C_max) u młodzieży (13-17 lat)

w porównaniu z wartościami obserwowanymi u dorosłych.

Należy podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.¹⁹

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych kwetiapiny