Właściwości farmakodynamiczne
Etiagen XR 200 mg

Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna leku Etiagen XR, jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym o złożonym mechanizmie działania farmakodynamicznego. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit N-dealkilokwetiapina (norkwetiapina), wykazują aktywność wobec szerokiego spektrum receptorów neuroprzekaźnikowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Kluczowe aspekty mechanizmu działania kwetiapiny obejmują:¹

• Powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT₂) oraz dopaminowych (D₁ i D₂)
• Większą selektywność wobec receptorów 5HT₂ w porównaniu z receptorami D₂, co wiąże się z klinicznymi właściwościami przeciwpsychotycznymi i niskim ryzykiem wystąpienia objawów pozapiramidowych
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i alfa₁-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa₂-adrenergicznych
• Niewielkie lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych dla kwetiapiny, podczas gdy norkwetiapina wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do tych receptorów

Warto podkreślić, że N-dealkilokwetiapina wykazuje hamowanie działania transportera noradrenaliny (NET) oraz częściową aktywność agonistyczną w stosunku do receptorów 5HT₁A, co prawdopodobnie przyczynia się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny w leczeniu zaburzeń depresyjnych.²

Profil farmakodynamiczny w badaniach przedklinicznych

Kwetiapina wykazuje charakterystyczną aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne. W badaniach przedklinicznych udokumentowano:³

• Skuteczność w testach warunkowanego unikania, stosowanych do oceny działania przeciwpsychotycznego
• Zdolność do blokowania działania agonistów dopaminy, co potwierdzają badania behawioralne i elektrofizjologiczne
• Zwiększanie stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D₂

Co istotne, kwetiapina wyróżnia się atypowym profilem działania na układ pozapiramidowy. W odróżnieniu od klasycznych neuroleptyków:⁴

• Nie wywołuje nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych D₂ podczas długotrwałego podawania
• Wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny nawet w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D₂
• Wykazuje selektywne działanie na układ limbiczny poprzez wywoływanie depolaryzacyjnej blokady neuronów mezolimbicznych, przy minimalnym wpływie na neurony układu nigrostriatalnego
• Powoduje minimalne działanie dystoniczne zarówno w krótko- jak i długotrwałym stosowaniu, co potwierdzono w badaniach na modelach zwierzęcych (kapucynki)

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Leczenie schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:⁵

• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów ze schizofrenią według kryteriów DSM-IV, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Etiagen XR) w dawkach 400 mg, 600 mg i 800 mg na dobę wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w zmniejszaniu objawów psychotycznych mierzonych skalą PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Efekt terapeutyczny był silniejszy przy stosowaniu wyższych dawek (600 mg i 800 mg) w porównaniu z dawką 400 mg.⁶
• W 6-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą, wykazano, że u pacjentów ze stabilnym przebiegiem schizofrenii można skutecznie dokonać zmiany terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu na równoważną dawkę dobową kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej.⁷

Długoterminowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii została potwierdzona w badaniu klinicznym trwającym do 9 miesięcy:⁸

• U pacjentów z ustabilizowaną schizofrenią, którzy przez 16 tygodni przyjmowali kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, wykazano znacznie większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom w porównaniu z placebo
• Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo
• Średnia dawka stosowana w badaniu wynosiła 669 mg
• Długotrwałe stosowanie kwetiapiny (do 9 miesięcy, mediana 7 miesięcy) nie wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania objawów pozapiramidowych ani przyrostu masy ciała

Leczenie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego

Epizody maniakalne:⁹

• W dwóch badaniach klinicznych monoterapii kwetiapiną wykazano większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zarówno w 3. jak i 12. tygodniu leczenia
• W 3-tygodniowym badaniu kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Etiagen XR) w dawkach 400-800 mg na dobę (średnio około 600 mg/dobę) wykazała znaczącą skuteczność w porównaniu z placebo

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem lub litem w terapii ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego:¹⁰

• Leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów
• W jednym badaniu wykazano efekt addycyjny w 3. tygodniu terapii, jednak innego badania nie udało się potwierdzić tego efektu

W randomizowanym 6-tygodniowym badaniu porównującym terapię skojarzoną kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu i litem z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu i placebo u dorosłych pacjentów z ostrą manią:¹¹

• Średnia poprawa w skali YMRS (Young Mania Rating Scale) była o 2,8 punktu większa w grupie otrzymującej lit w porównaniu z grupą placebo
• Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie (definiowany jako ≥50% poprawa w skali YMRS od wartości wyjściowej) wynosił 79% w grupie z litem wobec 68% w grupie z placebo (różnica 11%)

Epizody depresyjne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym:¹²

• W badaniu klinicznym u pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I lub II, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg na dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu nasilenia objawów depresji mierzonego skalą MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)

Dodatkowo skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg na dobę w leczeniu epizodów depresji w przebiegu ChAD została potwierdzona w czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych:¹³

• Stosowanie kwetiapiny było znacząco skuteczniejsze niż placebo zarówno pod względem średniej poprawy w skali MADRS, jak i odsetka pacjentów z odpowiedzią zdefiniowaną jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MADRS
• Nie stwierdzono różnicy efektu terapeutycznego pomiędzy dawkami 300 mg a 600 mg

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym:¹⁴

• W dwóch badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, stosowanie kwetiapiny w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój (lit lub walproinian) u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi wykazało większą skuteczność niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zaburzeń nastroju
• Kwetiapina była stosowana w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych

W długoterminowym badaniu (do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I:¹⁵

• Kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zaburzeń nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego)
• Zaburzenia nastroju obserwowano u 22,5% pacjentów w grupie stosującej kwetiapinę, u 51,5% w grupie placebo i u 26,1% w grupie leczonej litem

Interesującym aspektem tego badania była obserwacja dotycząca zmiany terapii z kwetiapiny na lit:¹⁶

• U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną, zmiana terapii z kwetiapiny na lit nie wiązała się z wydłużeniem czasu do nawrotu zaburzeń nastroju

Leczenie dużej depresji

Terapia wspomagająca:¹⁷

• W dwóch 6-tygodniowych badaniach z udziałem pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią na co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, stosowana jako terapia wspomagająca do aktualnie przyjmowanego leku przeciwdepresyjnego, wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym
• Skuteczność oceniano na podstawie poprawy wyników w skali MADRS – średnia zmiana w skali najmniejszych kwadratów w stosunku do placebo wynosiła od 2 do 3,3 punktu
• Kwetiapina była stosowana jako dodatek do różnych leków przeciwdepresyjnych: amitryptyliny, bupropionu, citalopramu, duloksetyny, escitalopramu, fluoksetyny, paroksetyny, sertraliny lub wenlafaksyny

Monoterapia:¹⁸

• W trzech z czterech krótkoterminowych badań (do 8 tygodni) monoterapia kwetiapiną w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała lepszą skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych
• Skuteczność oceniano na podstawie zmniejszenia punktacji w skali MADRS – średnia zmiana w stosunku do placebo wynosiła od 2 do 4 punktów

Zapobieganie nawrotom w dużej depresji:¹⁹

• W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii, pacjenci z epizodami depresyjnymi ustabilizowani podczas terapii kwetiapiną w postaci o przedłużonym uwalnianiu przez co najmniej 12 tygodni, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie kwetiapiną lub grupy placebo, przez okres do 52 tygodni
• Średnia dawka kwetiapiny podczas fazy randomizowanej wynosiła 177 mg na dobę
• Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 34,4% w grupie otrzymującej placebo, co potwierdza skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom depresji

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu została również potwierdzona w populacji pacjentów w podeszłym wieku:²⁰

• W 9-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w wieku 66-89 lat bez choroby otępiennej, ale z dużą depresją, kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu dawkowana elastycznie (50-300 mg/dobę) wykazała większą skuteczność niż placebo
• Średnia zmiana w skali MADRS w stosunku do placebo wynosiła -7,54 punktu
• Schemat dawkowania zakładał początkową dawkę 50 mg/dobę przez 3 dni, z możliwością zwiększania do 100 mg/dobę w 4. dniu, 150 mg/dobę w 8. dniu, a następnie do maksymalnie 300 mg/dobę w zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji
• Średnia dawka w badaniu wynosiła 160 mg/dobę

Bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny charakteryzuje się niskim ryzykiem występowania objawów pozapiramidowych, co jest typowe dla atypowych leków przeciwpsychotycznych:²¹

• W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo u pacjentów ze schizofrenią, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 7,8% w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo
• W badaniach dotyczących epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo

Warto zauważyć, że w badaniach dotyczących depresji obserwowano większą częstość objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną niż w grupie placebo:²²

• W badaniach dotyczących epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie kwetiapiny w porównaniu do 3,8% w grupie placebo
• W badaniach dotyczących monoterapii w dużej depresji, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% w grupie kwetiapiny i 3,2% w grupie placebo
• W badaniach z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z dużą depresją, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie kwetiapiny i 2,3% w grupie placebo

Mimo tych różnic, częstość występowania poszczególnych objawów pozapiramidowych (takich jak akatyzja, drżenia, dystonia, niepokój) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.²³

Wpływ na masę ciała

Podobnie jak w przypadku innych atypowych leków przeciwpsychotycznych, stosowanie kwetiapiny może wiązać się ze zwiększeniem masy ciała:²⁴

• W krótkoterminowych badaniach z ustalonymi dawkami (50-800 mg na dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę (z mniejszym wzrostem dla dawki 800 mg/dobę), w porównaniu do 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo
• Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o >7% wynosił od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (z mniejszym wzrostem dla dawek 600 i 800 mg/dobę), w porównaniu do 3,7% pacjentów leczonych placebo

W badaniu oceniającym terapię skojarzoną kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu z litem w porównaniu do terapii skojarzonej z placebo:²⁵

• Większy odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną w skojarzeniu z litem (8,0%) miał na koniec leczenia przyrost masy ciała ≥7%, w porównaniu do grupy otrzymującej kwetiapinę w skojarzeniu z placebo (4,7%)

W długoterminowych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom:²⁶

• U pacjentów przydzielonych do grupy kontynuującej leczenie kwetiapiną, średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizacji wzrosło do 3,22 kg w porównaniu z okresem wyjściowym
• Dla pacjentów przydzielonych do grupy placebo, średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia okresu randomizacji – 0,89 kg w porównaniu z okresem wyjściowym

Wpływ na parametry hematologiczne

Ocena wpływu kwetiapiny na parametry hematologiczne nie wykazała istotnego klinicznie ryzyka neutropenii:^{1,5 x 10⁹/l, częstość występowania przynajmniej raz liczby neutrofilów 0,5 do 27}

• W krótkotrwałych badaniach klinicznych u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów >1,5 x 10⁹/l, częstość występowania przynajmniej jednokrotnego spadku liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% w grupie kwetiapiny w porównaniu do 1,5% w grupie placebo
• Częstość występowania spadku liczby neutrofilów w zakresie >0,5 do <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) w obu grupach

W danych z wszystkich badań klinicznych: ^{1,5 x 10⁹/l) częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a liczby neutrofilów 28}

• We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów >1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a liczby neutrofilów <0,5 x 10⁹/l – 0,21% w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną

Wpływ na gospodarkę hormonalną tarczycy

Leczenie kwetiapiną może wpływać na poziom hormonów tarczycy:²⁹

• Leczenie kwetiapiną może powodować zależne od dawki zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy
• Częstość występowania zmian w poziomie TSH wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny w porównaniu do 2,7% w grupie placebo
• Częstość występowania klinicznie istotnych zmian zarówno T3 lub T4, jak i TSH była niewielka
• Obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycy nie wiązały się z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy
• Zmniejszenie poziomu całkowitej i wolnej T4 było największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia, bez dalszego spadku podczas długotrwałej terapii
• W około 2/3 przypadków, przerwanie leczenia kwetiapiną prowadziło do normalizacji poziomów całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia

Wpływ na ryzyko zaćmy

W badaniu klinicznym oceniającym ryzyko zaćmy u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi:³⁰

• Porównano kwetiapinę (200-800 mg na dobę) z rysperydonem (2-8 mg na dobę)
• Odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był większy w grupie przyjmującej kwetiapinę (4%) w porównaniu do grupy stosującej rysperydon (10%), u pacjentów stosujących lek przez co najmniej 21 miesięcy

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono badania kliniczne oceniające skuteczność kwetiapiny w leczeniu manii i schizofrenii u dzieci i młodzieży:³¹

• Badanie w manii: 3-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10–17 lat), w którym około 45% pacjentów miało dodatkowo zdiagnozowane ADHD
• Badanie w schizofrenii: 6-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo (n=222 pacjentów, w wieku 13–17 lat)
• Schemat dawkowania w obu badaniach był podobny:
  • Rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę
  • W drugim dniu dawkę zwiększano do 100 mg/dobę
  • Następnie dawkę dostosowywano indywidualnie: w manii 400-600 mg/dobę, w schizofrenii 400-800 mg/dobę
  • Zwiększanie dawki następowało o 100 mg/dobę, dwa do trzech razy na dobę

Wyniki skuteczności w badaniu w manii:³²

• Różnica średniej zmiany LS wskaźnika całkowitego YMRS (Young Mania Rating Scale) od wartości początkowej (grupa kwetiapiny minus grupa placebo) wynosiła:
  • -5,21 punktu po podawaniu kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę
  • -6,56 punktu po podawaniu kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę
• Wskaźniki odpowiedzi (poprawa YMRS o ≥50%) wynosiły:
  • 64% w grupie kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę
  • 58% w grupie kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę
  • 37% w grupie placebo

Wyniki skuteczności w badaniu w schizofrenii:³³

• Różnica średniej zmiany LS wskaźnika całkowitego PANSS od wartości początkowej (grupa kwetiapiny minus grupa placebo) wynosiła:
  • -8,16 punktu po podawaniu kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę
  • -9,29 punktu w grupie kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę
• Zarówno schemat z niższą dawką (400 mg/dobę), jak i schemat z wyższą dawką (800 mg/dobę) był bardziej skuteczny niż placebo pod względem odsetka pacjentów z odpowiedzią zdefiniowaną jako zmniejszenie ogólnego wskaźnika PANSS o ≥30%

Należy zauważyć, że w przypadku depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym u dzieci i młodzieży, skuteczność kwetiapiny nie została udowodniona:³⁴

• W trzecim krótkoterminowym badaniu z grupą kontrolną placebo w monoterapii kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, skuteczność nie została potwierdzona

Brak jest danych na temat długotrwałej skuteczności lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.³⁵

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży obserwowano następujące działania niepożądane:³⁶

• Objawy pozapiramidowe:
  • W badaniu w schizofrenii: 12,9% w grupie kwetiapiny vs 5,3% w grupie placebo
  • W badaniu w manii w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 3,6% vs 1,1%
  • W badaniu w depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 1,1% vs 0%

Przyrost masy ciała:³⁷

• Odsetek pacjentów z przyrostem masy ciała ≥7% od wartości wyjściowej:
  • W badaniach w schizofrenii i manii w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 17% w grupie kwetiapiny vs 2,5% w grupie placebo
  • W badaniu w depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 13,7% vs 6,8%

Zdarzenia związane z samobójstwem:³⁸

• Odsetek zdarzeń związanych z samobójstwem:
  • W badaniu w schizofrenii: 1,4% w grupie kwetiapiny vs 1,3% w grupie placebo
  • W badaniu w manii w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 1,0% vs 0%
  • W badaniu w depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 1,1% vs 0%
• Podczas przedłużonej fazy badania w depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia samobójcze, przy czym jeden z tych pacjentów w chwili zdarzenia był leczony kwetiapiną

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania:³⁹

• W 26-tygodniowym otwartym przedłużeniu badań krótkoterminowych (n=380 pacjentów), z kwetiapiną stosowaną elastycznie w dawkach 400-800 mg/dobę, u dzieci i młodzieży obserwowano:
  • Wzrost ciśnienia tętniczego
  • Zwiększenie apetytu
  • Objawy pozapiramidowe
  • Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy krwi
• Powyższe działania niepożądane były zgłaszane z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych

Długoterminowy wpływ na wzrost i rozwój:⁴⁰

• W odniesieniu do przyrostu masy ciała, przy uwzględnieniu normalnego wzrostu w dłuższej perspektywie, jako klinicznie istotną zmianę przyjęto wzrost o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego od wartości początkowej wskaźnika masy ciała (BMI)
• 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni spełniło to kryterium