Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escipram

Ocena bezpieczeństwa stosowania escytalopramu w warunkach przedklinicznych opiera się na niepełnym zestawie badań nieklinicznych, co uzasadnione jest wynikami porównawczych badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych escytalopramu i cytalopramu przeprowadzonych na szczurach. Ze względu na wykazany podobny profil toksykologiczny obu substancji, informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram mogą wykazywać działanie toksyczne na mięsień sercowy. Obserwowano przypadki zastoinowej niewydolności serca po kilku tygodniach podawania dawek ogólnie toksycznych. Istotne jest to, że toksyczne działanie na serce koreluje bardziej z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z całkowitą ekspozycją (wyrażoną jako AUC). Maksymalne stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od osiąganych w warunkach klinicznych.²

Wartość AUC dla escytalopramu w badaniach była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego, natomiast dla S-enancjomeru cytalopramu wartości AUC były 6-7 razy wyższe niż ekspozycja kliniczna. Prawdopodobny mechanizm kardiotoksyczności związany jest z silnym wpływem na aminy biogenne, co prowadzi do efektów hemodynamicznych, w tym redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienia. Dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania pozostaje jednak niejasny.³

Warto podkreślić, że doświadczenia kliniczne ze stosowaniem cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych z escytalopramem nie wskazują na korelację między działaniem kardiotoksycznym obserwowanym w badaniach przedklinicznych a efektami klinicznymi u ludzi.⁴

Fosfolipidoza w tkankach

Przedłużone podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, zwłaszcza w płucach, najądrzach i wątrobie. W przypadku najądrzy i wątroby, zjawisko to obserwowano przy ekspozycji na lek porównywalnej do ekspozycji u ludzi. Istotne jest to, że zaobserwowane zmiany były odwracalne po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (fosfolipidozy) obserwowano u zwierząt również w przypadku innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Należy zaznaczyć, że znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi pozostaje nieustalone.⁶

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój embrionalny u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu w postaci zmniejszenia masy ciała płodów oraz przemijającego opóźnienia kostnienia. Efekty te występowały przy ekspozycji (wyrażonej wartością AUC) wyższej niż obserwowana podczas stosowania klinicznego. Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania przeprowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności w okresie laktacji przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) przekraczającym ekspozycję typową dla zastosowania klinicznego.⁸

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu cytalopramu na funkcje rozrodcze wykazały, że substancja ta może powodować zmniejszenie wskaźnika płodności i ciąży, zmniejszenie liczby implantacji oraz nieprawidłowości w produkcji nasienia. Należy jednak podkreślić, że efekty te obserwowano po ekspozycji na dawki znacznie przewyższające te stosowane u ludzi.⁹

Dla escytalopramu nie są dostępne dane z podobnych badań dotyczących płodności i reprodukcji.¹⁰