Właściwości farmakokinetyczne
Epilantin 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Epilantin (dostępnego w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę jego właściwości farmakokinetycznych z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lakozamid jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Cechuje się on wyjątkowo wysoką biodostępnością, która po podaniu doustnym tabletek osiąga wartość zbliżoną do 100%. Stężenie maksymalne (Cmax) niezmienionego lakozamidu w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu dawki. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie lakozamidu podczas posiłku nie wpływa ani na szybkość, ani na stopień jego wchłaniania, co umożliwia elastyczne dawkowanie leku niezależnie od pory posiłków.²

Dystrybucja

Lakozamid charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji, wynoszącą około 0,6 l/kg, co świadczy o umiarkowanym przenikaniu do tkanek. Ważną cechą lakozamidu jest również niski stopień wiązania z białkami osocza – poniżej 15%. Ta właściwość zmniejsza ryzyko interakcji na poziomie wypierania z wiązań białkowych przez inne leki i może być korzystna u pacjentów przyjmujących równocześnie kilka leków o wysokim stopniu wiązania z białkami.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został dotychczas w pełni scharakteryzowany, jednak znane są główne szlaki biotransformacji tego związku. Około 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lakozamidu oraz jego metabolitów. Główne związki wykrywane w moczu to:⁴

• Niezmieniony lakozamid – stanowiący około 40% podanej dawki
• Metabolit O-desmetylowy – stanowiący mniej niż 30% dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowiąca około 20% związków w moczu, wykrywana jednak w osoczu jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) i tylko u niektórych pacjentów
• Inne, mniejsze ilości metabolitów (0,5-2% dawki)

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a osobami słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Dodatkowo, badania interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazały istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co potwierdza niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁵

Główny metabolit – O-desmetylowy lakozamid – osiąga w osoczu stężenie stanowiące około 15% stężenia lakozamidu. Nie wykazuje on jednak znanego działania farmakologicznego, co może mieć znaczenie w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku.⁶

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego głównie przez nerki, zarówno w formie niezmienionej, jak i w postaci metabolitów. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu (doustnie i dożylnie) około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a mniej niż 0,5% w kale. Okres półtrwania (t1/2) lakozamidu w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin, co uzasadnia dawkowanie dwa razy na dobę.⁷

Farmakokinetyka lakozamidu wykazuje liniowość – jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością zarówno pomiędzy pacjentami, jak i u pojedynczego pacjenta. Przy stosowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest osiągany stosunkowo szybko – po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Co ciekawe, stężenie lakozamidu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest zbliżone do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Zgodnie z wynikami badań klinicznych, płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w zależności od płci.⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce lakozamidu. Pole pod krzywą stężenia (AUC) lakozamidu zwiększa się o:¹⁰

• Około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy

Co istotne, wartość Cmax nie ulega zmianie u tych pacjentów. Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – 4-godzinna sesja hemodializy zmniejsza AUC lakozamidu o około 50%. Dlatego też zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wielokrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. Szczególnie wyraźne jest to u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek niepoddawanych hemodializie, u których poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w okresie 24-godzinnym. Chociaż nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu, nie jest całkowicie jasne, czy zwiększona ekspozycja może mieć wpływ na występowanie działań niepożądanych.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC wzrastała o około 50% powyżej normy. Istotne jest jednak, że obserwowany wzrost ekspozycji częściowo wynikał z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego odpowiadał za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹³

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi istotną lukę w wiedzy klinicznej.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, a szczególnie u osób starszych niż 75 lat, obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu. W badaniu z udziałem osób starszych wykazano:^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji. U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony.”>15}

• Wyższe wartości AUC u mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku w porównaniu do młodych mężczyzn – odpowiednio o około 30% i 50%
• Po znormalizowaniu względem masy ciała różnice te wynosiły odpowiednio 26% i 23%, co wskazuje, że obserwowane różnice są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych
• Większą zmienność ekspozycji u osób starszych
• Tylko nieznacznie zmniejszony klirens nerkowy lakozamidu u osób w podeszłym wieku

Mimo tych różnic, ogólnie nie uważa się za konieczne zmniejszania dawki u osób starszych, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacyjnej na podstawie skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu z szeregu badań klinicznych. Analiza obejmowała dane z 11 badań (6 randomizowanych z kontrolą placebo i 5 badań otwartych) z udziałem 1655 pacjentów – zarówno dorosłych, jak i dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.¹⁷

Zakres stosowanej dawki lakozamidu w tych badaniach wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała/dobę, podawane dwa razy na dobę, nie przekraczając 600 mg na dobę.¹⁸

Na podstawie analizy farmakokinetycznej oszacowano typowy klirens osoczowy lakozamidu w zależności od masy ciała dziecka:

Powyższe dane wskazują na zależność klirensu osoczowego lakozamidu od masy ciała.¹⁹

Dodatkowo, analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS) oraz u pacjentów z napadami częściowymi, co może mieć znaczenie przy doborze dawkowania w tych grupach pacjentów.²⁰