Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid (substancja czynna preparatu Epilantin) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe), kod ATC: N03AX18. Jest aminokwasem funkcjonalizowanym o chemicznej nazwie R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid. Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu obejmują złożony mechanizm działania, który choć nie został w pełni poznany, charakteryzuje się specyficznym wpływem na kanały sodowe w tkance nerwowej.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni wyjaśniony, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wykazuje selektywne działanie na kanały jonowe. Substancja ta wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co w efekcie prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych. Taki mechanizm odróżnia lakozamid od innych leków przeciwpadaczkowych i stanowi podstawę jego skuteczności w kontrolowaniu napadów padaczkowych.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazał istotne działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych. Było ono widoczne zarówno w modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Dodatkowo, lakozamid wykazywał zdolność do opóźniania rozwoju procesu kindlingu (zjawiska postępującej epileptogenezy). W przypadku terapii skojarzonej, badania niekliniczne wykazały, że lakozamid w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna) wykazuje działanie synergistyczne lub addytywne w hamowaniu aktywności drgawkowej.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w napadach częściowych u dorosłych

Skuteczność kliniczna lakozamidu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych obejmujących zarówno monoterapię, jak i terapię wspomagającą u pacjentów z napadami częściowymi. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki z poszczególnych badań.⁴

Monoterapia

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została ustalona w randomizowanym badaniu porównawczym z karbamazepiną CR (o kontrolowanym uwalnianiu) prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie to miało na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority) lakozamidu. Przeprowadzono je w grupie 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Kryteria włączenia obejmowały występowanie niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach. Dawka była uzależniona od odpowiedzi klinicznej i mieściła się w przedziale 400-1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200-600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni w zależności od odpowiedzi na terapię.⁵

Ocena skuteczności oparta na estymatorze czasu przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna między metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W okresie 12 miesięcy uwolnienie od napadów padaczkowych odnotowano u 77,8% pacjentów leczonych lakozamidem oraz u 82,7% otrzymujących karbamazepinę CR.⁶

Szczególną uwagę zwrócono na skuteczność lakozamidu w grupie pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). W tej populacji (62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 w grupie karbamazepiny CR) częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W grupie osób starszych dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a tylko u 1 uczestnika (1,6%) zwiększono dawkę do ponad 400 mg/dobę.⁷

Zmiana leczenia na monoterapię

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię przeprowadzono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu wzięło udział 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). Po okresie stopniowego zwiększania dawki i rozpoczęciu odstawiania innych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię lakozamidem kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów z grupy 400 mg/dobę oraz u 70,7% z grupy 300 mg/dobę, osiągając docelowy okres obserwacji wynoszący 70 dni.⁸

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu w leczeniu wspomagającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, trwających 12 tygodni. Badania wykazały również skuteczność dawki 600 mg/dobę, jednak efekty terapeutyczne były podobne do obserwowanych przy dawce 400 mg/dobę, przy czym pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego względu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.⁹

W badaniach tych uczestniczyło łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Celem badań była ocena skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% zmniejszenie częstości napadów, wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu 400 mg/dobę. Wyniki te potwierdzają zależną od dawki skuteczność terapeutyczną lakozamidu.¹⁰

W odrębnym wieloośrodkowym badaniu otwartym określono właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu. Badanie oceniało tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Terapię wspomagającą prowadzono u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną u dzieci w wieku od 2 lat, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy założeniu podobnej odpowiedzi na leczenie pod warunkiem zastosowania odpowiedniego dawkowania dla dzieci.¹²

Powyższą ekstrapolację potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Do badania kwalifikowano pacjentów leczonych w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹³

Dawkowanie w badaniu rozpoczynano od 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹⁴

Warunkiem włączenia do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego było osiągnięcie przez uczestników minimalnej docelowej dawki dla ich kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W okresie leczenia podtrzymującego badani musieli pozostać na stałej dawce lakozamidu lub byli wycofywani i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.¹⁵

Badanie wykazało statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁶

Ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wykazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁷

Skuteczność w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w leczeniu wspomagającym u pacjentów w wieku od 4 lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) została potwierdzona w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie składało się z 12-tygodniowego wyjściowego okresu historycznego, 4-tygodniowego wyjściowego okresu prospektywnego oraz 24-tygodniowego okresu leczenia (w tym 6-tygodniowego okresu dostosowywania dawki i 18-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego).¹⁸

Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujących stałą dawkę 1-3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej lakozamid (n=118) albo placebo (n=121). W badaniu uczestniczyło również 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat leczonych lakozamidem oraz, odpowiednio, 9 i 16 pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Epilantin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 19

Dawkowanie dostosowywano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącej, odpowiednio: 12 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg, albo 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej.²⁰

W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166, co świadczy o znacznej skuteczności leku.²¹

Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności, co potwierdza możliwość zastosowania lakozamidu w tej grupie wiekowej.²²