Właściwości farmakokinetyczne
Elvanse 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Elvanse

Lek Elvanse zawierający lisdeksamfetaminy dimezylan jako substancję czynną charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie leku

Lisdeksamfetaminy dimezylan po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego zarówno u dorosłych, jak i u dzieci w wieku 6-12 lat z ADHD. W mechanizmie wchłaniania uczestniczy wysokowydajne białko transportowe PEPT1. Badania wykazały, że pokarm nie wpływa na wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) ani Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) deksamfetaminy u zdrowych dorosłych po doustnym podaniu 70 mg lisdeksamfetaminy dimezylanu. Przyjęcie leku z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powoduje jednak wydłużenie Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu) o około 1 godzinę, z około 3,8 godzin na czczo do 4,7 godzin po posiłku.²

Warto podkreślić, że AUC dla lisdeksamfetaminy dimezylanu podawanej w postaci doustnego roztworu i w postaci nienaruszonych kapsułek jest podobne, gdy lek przyjmowany jest po 8 godzinach niespożywania pokarmów.³

Dystrybucja leku

W badaniach przeprowadzonych u dzieci w wieku 6-12 lat z ADHD wykazano, że Tmax deksamfetaminy wynosił około 3,5 godziny po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki lisdeksamfetaminy dimezylanu (30 mg, 50 mg lub 70 mg) podanej rano po 8-godzinnym okresie bez jedzenia. Tmax samej lisdeksamfetaminy dimezylanu wynosił około 1 godziny. Potwierdzono również liniową farmakokinetykę po jednorazowym podaniu dawek od 30 mg do 70 mg u dzieci w tej grupie wiekowej.⁴

Występują pewne różnice w farmakokinetyce leku związane z płcią. U dorosłych kobiet AUC i Cmax deksamfetaminy były mniejsze odpowiednio o 22% i 12% w porównaniu do mężczyzn po 7 dniach stosowania lisdeksamfetaminy dimezylanu raz na dobę w dawce 70 mg/dobę (po uwzględnieniu masy ciała i dawki). Natomiast u dzieci, wartości AUC i Cmax u dziewczynek były takie same jak u chłopców po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 30-70 mg.⁵

Badania nie wykazały akumulacji D-amfetaminy w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych. Podobnie, nie stwierdzono akumulacji lisdeksamfetaminy dimezylanu po okresie stosowania jednej dawki na dobę przez 7 kolejnych dni.⁶

Metabolizm leku

Lisdeksamfetaminy dimezylan podlega metabolizmowi głównie w reakcji hydrolizy zachodzącej w erytrocytach, gdzie przekształcany jest do D-amfetaminy i L-lizyny. Erytrocyty posiadają dużą pojemność metaboliczną dla lisdeksamfetaminy – badania in vitro potwierdziły znaczną hydrolizę również we krwi o niewielkim hematokrycie. Co istotne, lisdeksamfetamina nie jest metabolizowana przez układ enzymatyczny cytochromu P-450.⁷

Dalszy metabolizm amfetaminy obejmuje szereg szlaków metabolicznych:

• Utlenianie w pozycji 4 pierścienia benzenowego, prowadzące do powstania 4-hydroksyamfetaminy⁸
• Utlenianie łańcucha karbonylowego alfa, prowadzące do powstania alfa-hydroksyamfetaminy⁹
• Utlenianie łańcucha karbonylowego beta, prowadzące do powstania norefedryny¹⁰

Zarówno norefedryna, jak i 4-hydroksyamfetamina są aktywne biologicznie i mogą ulegać dalszemu utlenianiu do 4-hydroksynorefedryny. Alfa-hydroksyamfetamina jest przekształcana do fenyloacetonu w reakcji dezaminacji, który następnie podlega przemianom do kwasu benzoesowego, a w końcowym etapie tworzy pochodne skoniugowane z glukuronianem i glicyną (kwas hipurowy).¹¹

Nie wszystkie enzymy uczestniczące w metabolizmie amfetaminy zostały w pełni zidentyfikowane, jednak wiadomo, że tworzenie 4-hydroksyamfetaminy zachodzi za pośrednictwem układu enzymatycznego CYP2D6.¹²

Eliminacja leku

Badania z użyciem lisdeksamfetaminy dimezylanu znakowanego radioizotopem wykazały, że po 120 godzinach od przyjęcia leku w dawce 70 mg, około 96% doustnej dawki radioaktywności zostaje wydalone z moczem, a zaledwie 0,3% z kałem.¹³

Dawka radioaktywności wydalana z moczem pochodzi z następujących metabolitów:

• 42% stanowi amfetamina
• 25% stanowi kwas hipurowy
• 2% stanowi niezmieniona lisdeksamfetamina

Niezmieniona lisdeksamfetamina jest wykrywalna w osoczu w niewielkich ilościach przez krótki okres (do 8 godzin od podania).¹⁴

W badaniach lisdeksamfetaminy dimezylanu u ochotników okres półtrwania w fazie eliminacji leku z osocza najczęściej nie przekraczał jednej godziny. Natomiast okres półtrwania deksamfetaminy wynosi 11 godzin.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek pacjenta

Właściwości farmakokinetyczne deksamfetaminy, oceniane na podstawie klirensu, są podobne w następujących grupach wiekowych (po skorygowaniu względem masy ciała):

• dzieci w wieku 6-12 lat
• młodzież w wieku 13-17 lat z rozpoznaniem ADHD
• zdrowi dorośli ochotnicy

Wskazuje to na spójny profil farmakokinetyczny w różnych grupach wiekowych po uwzględnieniu masy ciała.¹⁶

Jednak u dzieci w wieku od 4 do 5 lat średnia ekspozycja na deksamfetaminę w stanie stacjonarnym była o około 44% większa w porównaniu z populacją dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących tę samą dawkę (30 mg/dobę), co wykazała analiza farmakokinetyki populacyjnej.¹⁷

U osób starszych zaobserwowano zmniejszenie klirensu deksamfetaminy:

• w grupie w wieku 55-74 lat: około 0,7 L/godz./kg mc.
• w grupie w wieku ≥75 lat: 0,55 L/godz./kg mc.

Dla porównania, u osób w wieku 18-45 lat klirens wynosił około 1 L/godz./kg mc.¹⁸

Płeć i rasa

Ogólnoustrojowa ekspozycja na deksamfetaminę po podaniu tej samej dawki, w przeliczeniu na kilogram masy ciała, jest podobna u mężczyzn i kobiet.¹⁹

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych w różnych grupach etnicznych, jednak brak dowodów na zależność farmakokinetyki deksamfetaminy od rasy.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Badanie farmakokinetyki wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wykazało zmniejszenie klirensu deksamfetaminy wraz z postępującym upośledzeniem funkcji nerek:

Powyższe dane wskazują na istotne zmniejszenie klirensu deksamfetaminy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.²¹