Właściwości farmakokinetyczne celekoksybu

Właściwości farmakokinetyczne leku są kluczowymi parametrami określającymi jego zachowanie w organizmie, począwszy od momentu podania aż do całkowitego usunięcia. W przypadku celekoksybu, substancji czynnej zawartej w preparacie Elecoxel, parametry te zostały dokładnie zbadane i opisane, co pozwala na optymalizację terapii i minimalizację ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹

Wchłanianie

Celekoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w surowicy (C_max) osiągane jest po około 2-3 godzinach od momentu przyjęcia.² Na proces wchłaniania wpływ ma spożywanie posiłków, szczególnie tych bogatych w tłuszcze. Przyjęcie leku z takim posiłkiem skutkuje:

• Opóźnieniem wchłaniania celekoksybu o około 1 godzinę
• Przesunięciem wartości T_max do około 4 godzin
• Zwiększeniem biodostępności o około 20%

³

Badania przeprowadzone u zdrowych dorosłych ochotników wykazały, że całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb nie zależy od formy podania leku – czy to w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też po wysypaniu zawartości kapsułki na mus jabłkowy. W przypadku podania zawartości kapsułki z musem jabłkowym nie odnotowano istotnych zmian wartości C_max, T_max ani T_1/2.⁴

Dystrybucja

Wiązanie celekoksybu z białkami osocza jest bardzo wysokie i wynosi około 97% w zakresie stężeń terapeutycznych. Warto zaznaczyć, że lek nie wykazuje preferencyjnego wiązania z erytrocytami.⁵ Tak wysoki stopień wiązania z białkami może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o podobnym profilu wiązania.

Metabolizm

Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie za pośrednictwem enzymu cytochromu P450 2C9. W osoczu ludzkim zidentyfikowano trzy główne metabolity celekoksybu, które nie wykazują działania hamującego wobec cyklooksygenazy-1 (COX-1) ani cyklooksygenazy-2 (COX-2). Są to:⁶

• Pierwszorzędowy alkohol
• Odpowiedni kwas karboksylowy
• Koniugat glukuronidowy kwasu karboksylowego

Polimorfizm genetyczny cytochromu P450 2C9 ma istotny wpływ na metabolizm celekoksybu. U pacjentów z genotypem wskazującym na zmniejszoną aktywność tego enzymu, szczególnie u osób z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3, obserwuje się znacznie zmienioną farmakokinetykę leku.⁷

Badania farmakokinetyczne celekoksybu w dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom wykazały istotne różnice w zależności od genotypu CYP2C9:⁸

• U osób z genotypem CYP2C9*3/*3 (homozygoty) wartości C_max i AUC_0-24 były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie w porównaniu do innych genotypów
• Po podaniu dawki jednorazowej u pacjentów z genotypem CYP2C9*3/*3 wartość AUC_0-24 była zwiększona około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem

Częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 jest zależna od grupy etnicznej i szacuje się ją na 0,3-1,0% populacji.⁹

Ze względu na istotny wpływ polimorfizmu genetycznego na metabolizm celekoksybu, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania leku pacjentom, u których stwierdzono lub podejrzewa się powolny metabolizm zależny od cytochromu CYP2C9. Identyfikacja takich pacjentów może opierać się na dotychczasowej historii choroby lub doświadczeniach ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9.¹⁰

Wpływ czynników demograficznych i chorób współistniejących

Farmakokinetyka celekoksybu może być istotnie modyfikowana przez różne czynniki demograficzne i współistniejące schorzenia:

Rasa i wiek:

• Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu między osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej¹¹
• U kobiet w podeszłym wieku (>65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100% ^{65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.”>12}

Zaburzenia czynności wątroby:¹³

• Lekkie zaburzenia czynności wątroby – zwiększenie C_max o 53% i AUC o 26% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – zwiększenie C_max o 41% i AUC o 146% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby

Aktywność metaboliczna u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby najlepiej koreluje ze stężeniem albumin w osoczu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (stężenie albumin 25-35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.¹⁴

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin <25 g/l), dlatego stosowanie celekoksybu w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.<sup data-drug="Elecoxel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 15

Zaburzenia czynności nerek:

• Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone
• Farmakokinetyka celekoksybu nie była badana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych są mało prawdopodobne
• Podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek zaleca się zachowanie ostrożności
• Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania celekoksybu

¹⁶

Eliminacja

Metabolizm jest główną drogą eliminacji celekoksybu z organizmu. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej wraz z moczem, co wskazuje na dominującą rolę metabolizmu wątrobowego w eliminacji leku.¹⁷

Należy zwrócić uwagę na znaczne różnice osobnicze w ekspozycji na celekoksyb, które mogą być nawet dziesięciokrotne. Jest to istotny czynnik, który należy uwzględnić przy indywidualizacji terapii.¹⁸

Celekoksyb stosowany w zakresie dawek terapeutycznych charakteryzuje się farmakokinetyką niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T_1/2) wynosi od 8 do 12 godzin.¹⁹

Stan stacjonarny stężenia celekoksybu w surowicy osiągany jest w ciągu 5 dni leczenia.²⁰ Ta właściwość ma istotne znaczenie dla określenia czasu do osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego przy regularnym stosowaniu leku.