Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ebrantil 25

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania urapidylu (substancji czynnej preparatu Ebrantil 25), które obejmowały analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na rozród i płodność. Wyniki tych badań pozwalają na ocenę profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej, przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, wielokrotne podanie dożylne urapidylu nie powodowało śmiertelności nawet przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek sięgających 300 mg/kg masy ciała. Obserwowane efekty farmakologiczne obejmowały:²

• Uspokojenie polekowe
• Zmniejszoną aktywność motoryczną
• Duszność
• Zwiększoną częstość akcji serca
• Obniżenie ciśnienia krwi
• Nadmierne napięcie mięśniowe

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że wszystkie wymienione objawy miały charakter odwracalny i ustępowały w ciągu kilku godzin od podania substancji badanej.³

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej, wielokrotne podanie doustne urapidylu w dawkach do 250 mg/kg powodowało następujące objawy:⁴

• Uspokojenie polekowe – efekt depresyjny na ośrodkowy układ nerwowy
• Wydłużenie cyklu rujowego – wpływ na układ hormonalny samic
• Nadmierne ślinienie się – szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek
• Drżenie – obserwowane przy stosowaniu wysokich dawek

Należy podkreślić, że konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych oraz innych parametrów nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁵

Potencjalne działanie mutagenne

Urapidyl został poddany kompleksowej ocenie potencjału mutagennego w szeregu badań in vitro i in vivo. Nie wykazano właściwości mutagennych w następujących testach:⁶

• Test Amesa – badanie na bakteriach wykrywające mutacje genowe
• „Host-mediated assay” – test z wykorzystaniem gospodarza jako systemu aktywacji metabolicznej
• Badania na ludzkich limfocytach – ocena potencjału uszkodzenia chromosomów
• Test metafazy szpiku kostnego u myszy – badanie in vivo oceniające aberracje chromosomowe

Dodatkowo przeprowadzono test naprawy DNA w hepatocytach szczura, którego wynik był również negatywny, co potwierdza brak potencjału genotoksycznego urapidylu.⁷

Potencjalne działanie rakotwórcze

Długoterminowe badania karcynogenności przeprowadzono na myszach (ponad 18 miesięcy) i szczurach (ponad 24 miesiące). Wyniki tych badań nie dostarczyły istotnych dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze urapidylu u ludzi.⁸

W specjalistycznych badaniach na gryzoniach zaobserwowano, że urapidyl zwiększa stężenie prolaktyny. U gryzoni podwyższone stężenie tego hormonu może prowadzić do rozrostu tkanki gruczołu mlekowego. Jednak na podstawie dostępnych danych dotyczących mechanizmu tego działania nie należy spodziewać się podobnego efektu u ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Co istotne, takiego działania nie obserwowano również w badaniach klinicznych.⁹

Wpływ na rozród i płodność

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu urapidylu na rozród i płodność wykazały, że substancja ta:¹⁰

• Nie wykazuje działania teratogennego – nie powoduje wad rozwojowych u płodów
• Nie wpływa na karmienie u szczurów – nie zaburza laktacji
• Nie wpływa na potomstwo w okresie laktacji ani po odstawieniu

Zaobserwowano jednak, że urapidyl może w pewnym stopniu zmniejszać płodność samców i samic oraz powodować śmiertelność zarodków i płodów, ale dotyczy to stosowania dawek doustnych znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi. Zjawisko to ma zatem niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.¹¹

W badaniach nad reprodukcją i toksycznością przewlekłą zaobserwowano wydłużenie cyklu rujowego u samic szczurów i myszy, jednakże znaczenie tego zjawiska dla ludzi nie zostało określone.¹²