Właściwości farmakokinetyczne
Drosfemine 0,02 mg + 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Drosfemine (0,02 mg etynyloestradiolu + 3 mg drospirenonu)

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Drosfemine, zawierającego 0,02 mg etynyloestradiolu i 3 mg drospirenonu, obejmują parametry dotyczące obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną każdego składnika aktywnego tego złożonego preparatu antykoncepcyjnego.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie

Drospirenon podany doustnie charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy wynoszące 38 ng/ml osiągane jest po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Istotnym aspektem z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność drospirenonu.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 31 godzin. Drospirenon wiąże się głównie z albuminami w surowicy, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitego stężenia substancji czynnej w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu. Warto zauważyć, że zwiększenie stężenia SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami surowicy. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym podlega intensywnemu procesowi metabolizmu. Główne metabolity wykrywane w osoczu to:

• kwasowa postać drospirenonu – powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – uzyskiwany poprzez redukcję i następnie sulfatację

Drospirenon podlega również metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez enzym CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, co ma znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁴

Eliminacja

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny

Podczas jednego cyklu stosowania preparatu, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym, wynoszące około 70 ng/ml, zostaje osiągnięte po około 8 dniach leczenia. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją o współczynniku równym w przybliżeniu 3, co jest konsekwencją proporcji końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy kolejnymi dawkami.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Właściwości farmakokinetyczne drospirenonu oceniano u pacjentek z różnym stopniem wydolności nerek:

• U kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) – stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym było porównywalne z wartościami u kobiet z prawidłową czynnością nerek
• U kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) – stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% wyższe w porównaniu do stężeń u kobiet z prawidłową czynnością nerek

Stosowanie drospirenonu było dobrze tolerowane zarówno przez kobiety z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa, stosowanie drospirenonu nie wywierało żadnego istotnego klinicznie wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczych dawek u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono około 50-procentowe zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/F) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Pomimo obserwowanego zmniejszenia klirensu drospirenonu, nie przekładało się to na żadną istotną różnicę w zakresie stężenia potasu w surowicy.

Szczególnie istotne jest to, że nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy i jednoczesnego leczenia spironolaktonem (dwa czynniki predysponujące do wystąpienia hiperkaliemii), nie obserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę wartości prawidłowych. Na podstawie zebranych danych można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Grupy etniczne

W badaniach porównawczych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych drospirenonu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej a kobietami pochodzenia japońskiego.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 33 pg/ml zostaje osiągnięte w ciągu 1-2 godzin po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki. Całkowita biodostępność etynyloestradiolu, z uwagi na zjawisko sprzęgania przed przejściem substancji do krążenia oraz efekt pierwszego przejścia, wynosi około 60%.

Wpływ pokarmu na wchłanianie etynyloestradiolu jest zróżnicowany osobniczo – u około 25% badanych osób obserwowano zmniejszenie biodostępności etynyloestradiolu po spożyciu pokarmu, natomiast w pozostałych przypadkach nie wykazano tego efektu.¹⁰

Dystrybucja

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 24 godzin. Etynyloestradiol podlega silnemu, ale nieswoistemu wiązaniu przez albuminy w surowicy (około 98,5%) i indukuje zwiększenie stężenia SHBG oraz CBG w surowicy. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg.¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia zarówno w jelicie, jak i wątrobie. Główny szlak metaboliczny polega na hydroksylacji pierścienia aromatycznego, ale powstaje również wiele hydroksylowanych i metylowanych metabolitów, występujących w postaci wolnej oraz związanej z glukuronianami i siarczanami. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg.¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol w postaci niezmienionej nie jest wydalany w znaczącym stopniu. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dnia.¹³

Stan stacjonarny

Stężenie etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu.¹⁴