Właściwości farmakokinetyczne leku Doreta (tramadol/paracetamol)

Produkt leczniczy Doreta zawiera dwie substancje czynne: tramadol chlorowodorek (37,5 mg) oraz paracetamol (325 mg). Tramadol podawany jest w postaci racemicznej, co oznacza występowanie w równych ilościach form enancjomerycznych [-] oraz [+]. W badaniach farmakokinetycznych można obserwować zarówno obie formy tramadolu, jak i jego aktywny metabolit M1 we krwi pacjentów. Należy zwrócić uwagę, że mimo szybkiego wchłaniania tramadolu, proces ten jest wolniejszy w porównaniu do paracetamolu, co przekłada się również na dłuższy okres półtrwania tramadolu.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku Doreta (37,5 mg tramadolu + 325 mg paracetamolu), maksymalne stężenie w osoczu wynosi 64,3/55,5 ng/ml dla form [(+)-tramadol/(-)-tramadol] i jest osiągane po około 1,8 godziny. Dla paracetamolu maksymalne stężenie w osoczu wynosi 4,2 µg/ml i jest osiągane po około 0,9 godziny. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) dla tramadolu wynosi 5,1/4,7 godziny [(+)-tramadol/(-)-tramadol], natomiast dla paracetamolu jest krótszy i wynosi 2,5 godziny.²

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że zarówno przy podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnych dawek produktu Doreta, nie występują klinicznie istotne zmiany parametrów kinetycznych poszczególnych substancji czynnych w porównaniu do ich stosowania w monoterapii.³

Wchłanianie

Racemiczny tramadol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Średnia całkowita dostępność biologiczna pojedynczej dawki 100 mg tramadolu wynosi około 75%. Co istotne, przy wielokrotnym podawaniu leku dostępność biologiczna tramadolu zwiększa się do około 90%.⁴

Paracetamol zawarty w produkcie Doreta również ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłonięciu, przy czym proces ten zachodzi głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie paracetamolu w osoczu obserwuje się po upływie godziny od podania i nie zmienia się ono pod wpływem równoczesnego podawania tramadolu.⁵

Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, doustne podanie leku Doreta wraz z posiłkiem nie wpływa znacząco na maksymalne stężenie leku w osoczu ani na zakres wchłaniania obu substancji czynnych. Z tego względu produkt leczniczy Doreta może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁶

Dystrybucja

Tramadol charakteryzuje się dużym powinowactwem do tkanek, czego odzwierciedleniem jest wysoka wartość objętości dystrybucji Vd,β wynosząca 203 ± 40 l. Z białkami osocza wiąże się w stosunkowo niewielkim stopniu – około 20%.⁷

Paracetamol ulega dystrybucji do większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Objętość dystrybucji dla paracetamolu wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, paracetamol w niewielkim stopniu (około 20%) wiąże się z białkami osocza.⁸

Metabolizm

Po podaniu doustnym tramadol podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Około 30% dawki wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, natomiast 60% w postaci metabolitów. Metabolizm tramadolu przebiega dwoma głównymi szlakami:⁹

• O-demetylacja – katalizowana przez enzym CYP2D6, prowadząca do powstania metabolitu M1
• N-demetylacja – katalizowana przez enzym CYP3A, prowadząca do powstania metabolitu M2

Metabolit M1 podlega dalszym przemianom poprzez N-demetylację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu M1 wynosi 7 godzin. Warto podkreślić, że M1 wykazuje działanie przeciwbólowe silniejsze od związku macierzystego, pomimo że jego stężenie w osoczu jest kilkakrotnie mniejsze niż stężenie tramadolu. Efekt kliniczny nie ulega zmianie przy podawaniu dawek wielokrotnych.¹⁰

Paracetamol metabolizowany jest głównie w wątrobie za pośrednictwem dwóch głównych szlaków metabolicznych:¹¹

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym
• Sprzęganie z kwasem siarkowym – szlak ten może ulec szybkiemu wysyceniu przy dawkach większych niż terapeutyczne

Niewielka ilość paracetamolu (mniej niż 4%) jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450, w wyniku czego powstaje aktywny produkt pośredni – N-acetylo-benzochinonoimina. W warunkach normalnych metabolit ten ulega szybkiej detoksykacji w reakcji ze zredukowanym glutationem i jest wydalany z moczem po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkapturowym. W przypadku znacznego przedawkowania paracetamolu, ilość tego potencjalnie toksycznego metabolitu znacząco wzrasta, co może prowadzić do uszkodzenia wątroby.¹²

Eliminacja

Tramadol oraz jego metabolity wydalane są głównie przez nerki.¹³

Okres półtrwania paracetamolu u osób dorosłych wynosi w przybliżeniu 2-3 godziny. U dzieci okres ten jest krótszy, natomiast u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby ulega nieznacznemu wydłużeniu. Paracetamol wydalany jest głównie w postaci metabolitów powstałych na drodze zależnego od dawki sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym. Mniej niż 9% paracetamolu ulega wydaleniu w moczu w postaci niezmienionej.¹⁴

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

U pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania eliminacji obu związków aktywnych – tramadolu i paracetamolu – ulega wydłużeniu, co może mieć istotne znaczenie kliniczne przy doborze dawkowania leku Doreta w tej grupie pacjentów.¹⁵