Właściwości farmakodynamiczne

Dienogest należy do grupy farmakoterapeutycznej progestagenów, klasyfikowany kodem ATC: G03DB08. Jest pochodną nortestosteronu o szczególnym profilu działania – nie wykazuje aktywności androgennej, a wręcz przeciwnie, charakteryzuje się działaniem przeciwandrogennym, którego siła wynosi około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu. ¹

Związek ten wykazuje stosunkowo niskie powinowactwo do receptora progesteronowego ludzkiej macicy – jedynie 10% względnego powinowactwa progesteronu. Pomimo tego słabego powinowactwa receptorowego, dienogest charakteryzuje się silnym działaniem progestagennym w warunkach in vivo. Substancja ta nie wykazuje istotnej aktywności androgennej, mineralokortykosteroidowej ani glikokortykosteroidowej w badaniach in vivo. ²

Mechanizm działania w endometriozie

Dienogest oddziałuje na endometriozę poprzez dwutorowy mechanizm. Przede wszystkim zmniejsza endogenną produkcję estradiolu, co powoduje tłumienie troficznego działania estradiolu na endometrium zarówno eutopowe, jak i ektopowe. Ciągłe podawanie dienogestu prowadzi do wytworzenia specyficznego środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoborem estrogenów przy jednoczesnym nadmiarze gestagenów. Ten profil hormonalny inicjuje przemianę wydzielniczą (decydualizację) struktur endometrium, po której następuje ich atrofia. ³

Skuteczność kliniczna

Badania porównawcze z placebo

Skuteczność produktu Dienogest Stragen 2 mg w porównaniu do placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu klinicznym obejmującym 198 pacjentek z endometriozą. Nasilenie bólu w obrębie miednicy związanego z endometriozą oceniano przy użyciu wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Trzymiesięczna terapia dienogestem wykazała statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo (∆ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4–18,1; p < 0,0001) oraz klinicznie istotne zmniejszenie bólu w porównaniu z wartościami początkowymi (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9). <sup data-drug="Dienogest Stragen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyższą skuteczność produktu leczniczego Dienogest Stragen w porównaniu z placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Ból w obrębie miednicy związany z endometriozą zmierzono na wizualnej skali analogowej (0–100 mm). Po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Dienogest Stragen wykazano statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo (∆ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4–18,1; p 4

Po 3 miesiącach leczenia odnotowano następujące wskaźniki odpowiedzi na leczenie:

• U 37,3% pacjentek stosujących dienogest (vs 19,8% w grupie placebo) uzyskano zmniejszenie bólu miednicy związanego z endometriozą o co najmniej 50% bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania leków przeciwbólowych. ⁵
• U 18,6% pacjentek stosujących dienogest (vs 7,3% w grupie placebo) odnotowano zmniejszenie bólu o co najmniej 75% bez istotnego zwiększenia ilości równocześnie stosowanych leków przeciwbólowych. ⁶

W przedłużonej, otwartej fazie tego badania kontrolowanego placebo zaobserwowano ciągłą poprawę w zakresie redukcji bólu miednicy związanego z endometriozą przy leczeniu trwającym do 15 miesięcy. ⁷

Badania porównawcze z innymi lekami

Wyniki uzyskane w badaniach kontrolowanych placebo zostały potwierdzone w 6-miesięcznym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą antagonistę GnRH, które objęło 252 pacjentki z endometriozą. ⁸

Dodatkowo, w trzech badaniach obejmujących łącznie 252 pacjentki otrzymujące dawkę dobową 2 mg dienogestu wykazano znaczące zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia. ⁹

Wpływ na owulację

W niewielkim badaniu (n = 8 na grupę dawkowania) wykazano, że dienogest w dawce dobowej 1 mg indukuje stan anowulacji już po 1 miesiącu leczenia. Należy jednak podkreślić, że skuteczność antykoncepcyjna produktu Dienogest Stragen nie została oceniona w większych badaniach klinicznych. ¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania

Wpływ na metabolizm kostny

Leczenie dienogestem powoduje umiarkowane obniżenie endogennych stężeń estrogenów. Obecnie nie są dostępne długoterminowe dane dotyczące wpływu na gęstość mineralną kości (BMD) oraz ryzyka złamań u pacjentek stosujących Dienogest Stragen. ¹¹

W badaniu oceniającym BMD u 21 dorosłych pacjentek, przeprowadzonym przed leczeniem i po 6 miesiącach terapii produktem Dienogest Stragen, nie zaobserwowano zmniejszenia średniej wartości BMD w tym okresie. ¹²

Dla porównania, u 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) zaobserwowano po tym samym czasie średnie zmniejszenie BMD o 4,04% ± 4,84% (∆ między grupami = 4,29%; 95% CI: 1,93–6,66; p < 0,0003). <sup data-drug="Dienogest Stragen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (ang. leuprorelin acetate, LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (∆ między grupami = 4,29%; 95% CI: 1,93–6,66; p 13

Wpływ na parametry laboratoryjne

W okresie do 15 miesięcy terapii produktem Dienogest Stragen nie odnotowano istotnych zmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych, takich jak:

• wskaźniki hematologiczne
• parametry biochemiczne krwi
• enzymy wątrobowe
• profil lipidowy
• poziom HbA1C

Obserwacja objęła grupę 168 pacjentek. ¹⁴

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu w kontekście wpływu na BMD u młodzieży oceniono w 12-miesięcznym, niekontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do < 18 lat) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą. <sup data-drug="Dienogest Stragen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Dienogest Stragen w odniesieniu do BMD oceniono w trwającym 12 miesięcy niekontrolowanym badaniu klinicznym u 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do 15

U 103 pacjentek, u których przeprowadzono pomiary BMD, średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2–L4) od wartości początkowej wyniosła -1,2%. W podgrupie pacjentek, u których stwierdzono zmniejszenie BMD, wykonano kontrolny pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia, wykazując poprawę tego parametru do poziomu -0,6%. ¹⁶

Bezpieczeństwo długoterminowe

Przeprowadzono długoterminowe, porejestracyjne badanie obserwacyjne oceniające pierwsze wystąpienie lub pogorszenie istotnej klinicznie depresji oraz wystąpienie niedokrwistości. Badanie objęło 27 840 kobiet poddanych terapii hormonalnej endometriozy i obserwowanych przez okres do 7 lat. ¹⁷

W badaniu tym dienogest w dawce 2 mg zastosowano u 3023 kobiet, natomiast 3371 pacjentek otrzymało inne dopuszczone do obrotu leki stosowane w leczeniu endometriozy. ¹⁸

Całkowity skorygowany współczynnik hazardu dla nowych przypadków niedokrwistości, porównujący pacjentki leczone dienogestem z pacjentkami przyjmującymi inne zatwierdzone leki przeciw endometriozie, wyniósł 1,1 (95% CI: 0,4 – 2,6). ¹⁹

Skorygowany współczynnik hazardu dla depresji porównujący dienogest i inne dopuszczone do obrotu leki na endometriozę wyniósł 1,8 (95% CI: 0,3-9,4). Wyniki te wskazują, że nie można wykluczyć nieznacznie zwiększonego ryzyka depresji u pacjentek stosujących dienogest w porównaniu do pacjentek stosujących inne zarejestrowane leki na endometriozę. ²⁰