Właściwości farmakokinetyczne leku DicloDuo Combi

DicloDuo Combi jest złożonym produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: 75 mg soli sodowej diklofenaku (w postaci 25 mg peletek dojelitowych i 50 mg peletek o przedłużonym uwalnianiu) oraz 20 mg omeprazolu (w postaci peletek dojelitowych). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych.¹

Właściwości farmakokinetyczne diklofenaku

Wchłanianie diklofenaku

Sól sodowa diklofenaku charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z jelita. Substancja ta podlega efektowi pierwszego przejścia. Terapeutyczne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, już około 30 minut po podaniu leku. W przypadku produktu DicloDuo Combi, peletki dojelitowe zawierające diklofenak, po szybkim przejściu przez żołądek, zapewniają szybką dostępność substancji czynnej w krwiobiegu. Natomiast peletki o przedłużonym uwalnianiu zapewniają opóźnione uwalnianie substancji czynnej, co umożliwia utrzymanie odpowiedniego poziomu terapeutycznego przy przyjmowaniu leku raz na dobę.²

Dystrybucja diklofenaku

Diklofenak wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający 99,7%. Jest to istotny parametr wpływający na dystrybucję leku w organizmie i potencjalne interakcje z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.³

Metabolizm i eliminacja diklofenaku

Okres półtrwania diklofenaku w osoczu w końcowej fazie eliminacji jest stosunkowo krótki i wynosi od 1 do 2 godzin. Metabolizm diklofenaku prowadzi do powstania metabolitów, które są główną formą eliminacji leku z organizmu. Około 60% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci metabolitów, natomiast mniej niż 1% diklofenaku jest wydalane w postaci niezmienionej. Pozostała część dawki (około 40%) jest wydalana z żółcią w postaci zmetabolizowanej.⁴

Właściwości farmakokinetyczne omeprazolu

Wchłanianie omeprazolu

Omeprazol i jego sól magnezowa są niestabilne w środowisku kwaśnym, dlatego w produkcie DicloDuo Combi omeprazol występuje w postaci peletek dojelitowych. Wchłanianie omeprazolu zachodzi szybko, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 1-2 godzinach od podania. Proces wchłaniania odbywa się głównie w jelicie cienkim i trwa 3-6 godzin. Co istotne z punktu widzenia stosowania leku, jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność omeprazolu.⁵

Biodostępność omeprazolu po jednorazowym podaniu doustnym wynosi około 40%. Interesującym zjawiskiem jest zwiększenie biodostępności do około 60% podczas wielokrotnego podawania leku raz na dobę, co ma znaczenie w terapii przewlekłej.⁶

Dystrybucja omeprazolu

Pozorna objętość dystrybucji omeprazolu u zdrowych osób wynosi około 0,3 l/kg masy ciała. Podobnie jak diklofenak, omeprazol również wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 97%.⁷

Metabolizm omeprazolu

Omeprazol podlega kompleksowemu metabolizmowi przez układ cytochromu P450 (CYP). Proces ten przebiega głównie przy udziale polimorficznej postaci izoenzymu CYP2C19, odpowiedzialnego za powstawanie głównego metabolitu występującego w osoczu – hydroksyomeprazolu. Pozostała część metabolizmu jest zależna od innego specyficznego izoenzymu, CYP3A4, który odpowiada za powstawanie sulfonu omeprazolu.⁸

Ze względu na duże powinowactwo omeprazolu do CYP2C19, istnieje możliwość hamowania kompetycyjnego oraz występowania metabolicznych interakcji międzylekowych z innymi substancjami będącymi substratami dla CYP2C19. Natomiast z uwagi na niewielkie powinowactwo do CYP3A4, omeprazol nie wykazuje istotnego potencjału do hamowania metabolizmu substratów tego izoenzymu. Co więcej, omeprazol nie wywiera znaczącego działania hamującego na inne główne enzymy cytochromu P450.⁹

Istotnym aspektem metabolizmu omeprazolu jest polimorfizm genetyczny enzymu CYP2C19. Około 3% osób rasy kaukaskiej oraz 15-20% populacji azjatyckich to osoby określane jako słabo metabolizujące, u których brakuje czynnego enzymu CYP2C19. U tych osób metabolizm omeprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej omeprazolu wynoszącej 20 mg, średnie pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) u osób słabo metabolizujących jest 5-10 razy większe niż u osób z czynną postacią enzymu CYP2C19 (osób szybko metabolizujących). Również wartości maksymalnego stężenia w osoczu są wyższe o 3-5 razy. Mimo tych różnic, nie ma obecnie zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania omeprazolu w zależności od statusu metabolizującego.¹⁰

Eliminacja omeprazolu

Okres półtrwania omeprazolu w osoczu jest krótki i wynosi zwykle poniżej jednej godziny, zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej. Omeprazol jest całkowicie eliminowany z osocza pomiędzy kolejnymi dawkami i nie wykazuje tendencji do kumulacji podczas stosowania raz na dobę. Główną drogą eliminacji są nerki – prawie 80% podanej doustnie dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem. Pozostała część wydalana jest z kałem, głównie z żółcią.¹¹

Interesującą właściwością farmakokinetyczną omeprazolu jest nieliniowa zależność dawka-AUC po podaniu dawek wielokrotnych. Pole powierzchni pod krzywą stężenia w czasie dla omeprazolu zwiększa się podczas wielokrotnego podawania leku, a zwiększenie to jest zależne od dawki. Zjawisko to wynika ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia oraz klirensu ogólnoustrojowego, prawdopodobnie spowodowanych hamowaniem enzymu CYP2C19 przez omeprazol i/lub jego metabolity (np. sulfon).¹²

Warto podkreślić, że metabolity omeprazolu nie wykazują działania na wydzielanie kwasu solnego w żołądku.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm omeprazolu jest zaburzony, co skutkuje zwiększeniem wartości AUC. Mimo to, omeprazol nie wykazuje tendencji do kumulacji przy podawaniu leku raz na dobę, nawet w tej grupie pacjentów.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Właściwości farmakokinetyczne omeprazolu, w tym biodostępność ogólnoustrojowa oraz szybkość eliminacji, pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Oznacza to, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki omeprazolu u tej grupy pacjentów.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (75-79 lat) szybkość metabolizmu omeprazolu jest nieco zmniejszona, co może mieć znaczenie kliniczne przy długotrwałym stosowaniu leku.¹⁶