Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Desfluran Piramal

Przedkliniczne dane dotyczące desfluranu obejmują kompleksowe badania w zakresie bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności ostrej i podostrej, wpływu na rozrodczość, mutagenności oraz potencjału rakotwórczego. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Bezpieczeństwo farmakologiczne i toksyczność ostra oraz podostra

Badania niekliniczne wykazały, że desfluran wywołuje zależną od stężenia, przewidywalną i możliwą do kontrolowania depresję układu oddechowego i układu krążenia. Istotnym aspektem jest brak narządowo-swoistych działań toksycznych w przeprowadzonych badaniach.²

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano następujące efekty działania desfluranu na układ sercowo-naczyniowy:

• Brak uwrażliwienia mięśnia sercowego na egzogennie podaną adrenalinę w modelach świńskich³
• Wywoływanie rozszerzenia naczyń wieńcowych na poziomie tętniczek w sposób zbliżony do działania izofluranu (w wybranych modelach zwierzęcych)⁴
• Brak wpływu na przepływ krwi z obszaru mięśnia sercowego zależnego od krążenia obocznego do prawidłowo ukrwionych obszarów (tzw. brak efektu „podkradania wieńcowego”) w modelu naśladującym chorobę naczyń wieńcowych u przytomnych psów z założonymi implantami⁵

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny toksyczny wpływ desfluranu na procesy rozrodcze, w tym rozwój zarodka i płodu oraz płodność. Wyniki tych badań dostarczyły następujących informacji:⁶

Wpływ na zarodek i płód:

• Wykazano szkodliwy wpływ na zarodek u szczurów i królików po ekspozycji na poziomie 4 MAC-godziny na dobę (łącznie około 40 MAC-godzin) podczas fazy organogenezy⁷
• Przy ekspozycji na poziomie łącznie 10 MAC-godzin nie odnotowano żadnych działań niepożądanych⁸
• U szczurów w okresie ciąży i karmienia piersią zaobserwowano zwiększenie liczby utraconych zarodków po zagnieżdżeniu oraz zmniejszony przyrost masy ciała potomstwa przy poziomie ekspozycji matki wynoszącym 4 MAC-godziny na dobę⁹
• Ekspozycja matek wynosząca 1 MAC-godzinę na dobę w tym samym okresie nie powodowała żadnych działań niepożądanych¹⁰

Istotne jest, że wszystkie działania niepożądane zaobserwowane u płodu lub potomstwa ograniczały się do grup, w których wystąpiła toksyczność u matki (zgon i zmniejszony przyrost masy ciała). Sugeruje to, że obserwowane u potomstwa efekty mogą odzwierciedlać farmakologiczne działanie desfluranu u samicy.¹¹

Wpływ na płodność:

Płodność zarówno samców, jak i samic szczura ulegała zmniejszeniu przy ekspozycji na poziomie 4 MAC-godzin na dobę. Co istotne, działania te były obserwowane wyłącznie w grupach dawkowania, w których stwierdzono toksyczny wpływ na matkę.¹²

Wpływ na rozwijający się mózg

Opublikowane badania na zwierzętach, w tym na ssakach naczelnych, z wykorzystaniem dawek powodujących lekkie lub umiarkowane znieczulenie wykazały, że zastosowanie środków znieczulających w okresie szybkiego rozwoju mózgu lub synaptogenezy może prowadzić do utraty komórek w rozwijającym się mózgu. Konsekwencją tego procesu mogą być długotrwałe upośledzenia funkcji poznawczych. Należy jednak podkreślić, że znaczenie kliniczne tych obserwacji nieklinicznych nie zostało jak dotąd definitywnie ustalone.¹³

Mutagenność i rakotwórczość

Badania mutagenności:

Przeprowadzono szczegółowy program badawczy obejmujący doświadczenia zarówno in vivo, jak i in vitro, które nie wykazały mutagennych właściwości desfluranu.¹⁴

Ocena potencjału rakotwórczego:

Nie przeprowadzono długookresowych badań oceniających potencjał rakotwórczy desfluranu.¹⁵