Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Coxydyna, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami, co wymaga szczególnej uwagi podczas jednoczesnego stosowania. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, których znajomość jest niezbędna do bezpiecznego stosowania leku.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – u pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę, etorykoksyb w dawce 120 mg/dobę powoduje zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) czasu protrombinowego o około 13%. Z tego powodu należy regularnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zwłaszcza w początkowym okresie terapii etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawki.²

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II – niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym etorykoksyb, mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (zwłaszcza u osób odwodnionych lub w podeszłym wieku), gdyż jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II z lekami hamującymi cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, włącznie z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Zaleca się odpowiednie nawodnienie pacjentów oraz rozważenie monitorowania czynności nerek po rozpoczęciu takiego leczenia skojarzonego, a następnie w regularnych odstępach czasu.³

Kwas acetylosalicylowy – etorykoksyb w dawce 120 mg/dobę nie wpływa na działanie przeciwpłytkowe małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg/dobę), co potwierdzono w badaniach u zdrowych ochotników. Produkt może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego stosowanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Należy jednak pamiętać, że takie skojarzenie może zwiększać ryzyko owrzodzeń przewodu pokarmowego i innych zaburzeń w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż profilaktyczne w chorobach sercowo-naczyniowych ani z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus – mimo braku bezpośrednich badań interakcji etorykoksybu z tymi lekami, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania. NLPZ mogą nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny i takrolimusu, dlatego wskazane jest monitorowanie funkcji nerek podczas takiej terapii skojarzonej.⁵

Interakcje farmakokinetyczne – wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit – niesteroidowe leki przeciwzapalne zmniejszają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z litem, a także po odstawieniu NLPZ, należy monitorować stężenie litu we krwi i w razie potrzeby dostosować jego dawkę.⁶

Metotreksat – przeprowadzono dwa badania oceniające wpływ etorykoksybu (60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni) na parametry farmakokinetyczne metotreksatu stosowanego w dawkach 7,5-20 mg raz w tygodniu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W przypadku dawki 120 mg, w jednym badaniu nie stwierdzono wpływu na stężenie metotreksatu, natomiast w drugim badaniu zaobserwowano zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszenie klirensu nerkowego o 13%. Z uwagi na potencjalne ryzyko toksyczności metotreksatu, pacjenci otrzymujący to skojarzenie powinni być odpowiednio monitorowani.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne – etorykoksyb znacząco wpływa na farmakokinetykę składników doustnych leków antykoncepcyjnych. Etorykoksyb w dawce 60 mg stosowany jednocześnie z lekiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 μg etynyloestradiolu (EE) i 0,5-1 mg noretyndronu zwiększa AUC0-24h etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym o 37%. Dawka 120 mg etorykoksybu stosowana z tym samym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, zwiększa AUC0-24h etynyloestradiolu o 50-60%. Podczas wyboru doustnego leku antykoncepcyjnego stosowanego jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić to zwiększenie stężenia etynyloestradiolu, które może podwyższać ryzyko działań niepożądanych związanych z antykoncepcją hormonalną (np. żylnych incydentów zakrzepowych u kobiet z grupy ryzyka).⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg z hormonalną terapią zastępczą zawierającą skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN 0,625 mg) przez 28 dni prowadzi do zwiększenia średnich wartości AUC0-24h niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Wpływ mniejszych dawek etorykoksybu (30 mg, 60 mg i 90 mg) podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest w pełni poznane, jednak należy mieć na uwadze, że zwiększenie stężenia estrogenów może podwyższać ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.⁹

Prednizon i prednizolon – w badaniach klinicznych stwierdzono, że etorykoksyb nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tych leków.¹⁰

Digoksyna – etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę, podawany przez 10 dni zdrowym ochotnikom, nie wpływał na AUC0-24h digoksyny ani na jej wydalanie nerkowe w stanie stacjonarnym. Zaobserwowano natomiast zwiększenie maksymalnego stężenia digoksyny (Cmax) o około 33%. U większości pacjentów ta zmiana nie miała istotnego znaczenia klinicznego, jednak osoby z podwyższonym ryzykiem toksyczności digoksyny powinny być monitorowane podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹¹

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez specyficzne enzymy

Leki metabolizowane przez sulfotransferazy – etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1, co może prowadzić do zwiększenia stężenia etynyloestradiolu w surowicy. Ze względu na ograniczone dane dotyczące działania sulfotransferaz, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol doustny, minoksydyl).¹²

Leki metabolizowane przez izoenzymy CYP – badania in vitro wskazują, że etorykoksyb nie hamuje izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Badania u zdrowych ochotników potwierdziły brak zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4 pod wpływem etorykoksybu w dawce 120 mg raz na dobę.¹³

Interakcje farmakokinetyczne – wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu jest zależny od enzymów CYP, przede wszystkim CYP3A4. Badania in vitro wskazują również na możliwy udział CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19, jednak ich znaczenie in vivo nie zostało jednoznacznie określone.¹⁴

Ketokonazol – silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol – jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowy żel doustny) z etorykoksybem powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak bez znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna – silny induktor enzymów CYP, powoduje znaczące zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu (o 65%) podczas jednoczesnego stosowania. Może to prowadzić do nawrotu objawów choroby, jednak nie zaleca się zwiększania dawki etorykoksybu powyżej zalecanych w poszczególnych wskazaniach.¹⁷

Leki zobojętniające – nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.¹⁸

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie etorykoksybu (Coxydyna) wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obserwowane podczas stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym etorykoksybu. Zwiększa się ryzyko wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego, uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy.

Ponadto, zarówno alkohol, jak i etorykoksyb są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do dodatkowego obciążenia tego narządu podczas jednoczesnego stosowania. U pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby takie skojarzenie może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Alkohol może również nasilać działanie przeciwzakrzepowe u pacjentów jednocześnie przyjmujących etorykoksyb i leki przeciwzakrzepowe, co zwiększa ryzyko krwawień.

Z uwagi na powyższe interakcje, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii etorykoksybem. Jeśli pacjent decyduje się na spożycie alkoholu, powinno to być okazjonalne i w ograniczonych ilościach, po wcześniejszej konsultacji z lekarzem.

Tabela interakcji produktu leczniczego Coxydyna (etorykoksyb)